TECNOLOGÍAS EN DIABETES
El
objetivo de esta línea de investigación es hacer uso de diversas tecnologías
para optimizar el seguimiento y control de las personas con diabetes.
Páncreas artificial
El
objetivo de la terapia en la diabetes tipo 1 es mantener la concentración de
glucosa lo más estable posible, con la menor variabilidad dentro de los
márgenes de normoglucemia. Para ello, es necesario administrar la cantidad de
insulina adecuada en cada momento, de manera que sea posible reproducir el
perfil fisiológico del páncreas de un sujeto sano.
Hasta
el momento, el control del paciente diabético se realiza de modo “manual”, por
parte del médico, que asigna el tratamiento más adecuado en cada momento, y del
paciente, que aplica la terapia recomendada en función de las variaciones
diarias que se producen en sus hábitos de vida en cuanto a ingestas, ejercicio,
etc. Por tanto, podemos considerar que el control de la diabetes se realiza
mediante lo que se conoce como “lazo
abierto”,
ya que es el paciente el que decide en último término la cantidad de insulina a
administrar a partir de las medidas de glucosa en sangre y del resto de
variables que le rodean.
En
los últimos años, la disponibilidad de diferentes dispositivos de medida
continua de la glucosa en tiempo real así como la utilización cada vez más
frecuente de sistemas de infusión subcutánea continua de insulina han acelerado
los esfuerzos para desarrollar un páncreas artificial que permita el control automático de la
glucosa. Entendemos por páncreas artificial cualquier dispositivo basado en un
sensor que realiza medidas instantáneas del nivel de glucosa e informa a un
sistema de control en “lazo
cerrado”,
que regula automáticamente la dosis exacta de insulina que administra el
sistema infusor de insulina en cada momento, sin requerir la intervención del
paciente. Idealmente, tanto el medidor de glucosa como la bomba de insulina y
el algoritmo de control estarían integrados en un único dispositivo.
En
el Grupo
de Bioingeniería y Telemedicina trabajamos en los aspectos necesarios para
conseguir un páncreas artificial:
- Desarrollo
de algoritmos de control en lazo cerrado utilizando diferentes
metodologías: a) Control por inversión basado en un modelo de referencia (Rodríguez-Herrero et al., 2010); b) Control basado en reglas complementado
con predicción; y c) Control basado en lógica difusa. Actualmente estamos
probando los algoritmos en un entorno controlado, en colaboración con el
Hospital de Sabadell.
- Caracterización
de modelos de la dinámica glucosa-insulina e identificación con datos de
pacientes con diabetes a partir de registros continuos de glucosa
intersticial.
- Simuladores
de paciente para la validación in-silico de los algoritmos de control en
lazo cerrado. Generación de poblaciones de pacientes virtuales modelando
la variabilidad inter-paciente, intra-paciente y de hábitos diarios
(dieta, ejercicio, etc.).
- Caracterización
de los dispositivos comerciales de medida de glucosa continua. Se han
realizado estudios para evaluar el impacto de la calibración (Capel et al., 2007).
- Métodos
para la evaluación y comparación de perfiles continuos de glucosa. Medida
de la variabilidad de los perfiles de glucosa basada en métodos
ritmométricos.
Páncreas Artificial Telemédico
Por el momento, los avances alcanzados en la línea del esperado
páncreas artificial han estado supeditados a entornos clínicos controlados
donde el paciente no puede desarrollar las acciones habituales de su vida
diaria. Sin embargo, será necesario acercar de manera gradual los hitos
logrados en el desarrollo del páncreas artificial a un entorno ambulatorio, e
integrarlos con los procesos asistenciales actuales garantizando la seguridad
del paciente.
Resulta fundamental utilizar sistemas automatizados, capaces de
gestionar los posibles riesgos que puedan derivarse de la utilización de un
sistema de estas características y de monitorizar el correcto funcionamiento de
los diferentes componentes del sistema de páncreas artificial. Además, no todos
los pacientes podrán utilizar un sistema de estas características durante las
24 horas del día, sino que será necesario disponer de una plataforma capaz de
adaptar a cada paciente las funcionalidades más adecuadas para cada momento del
día.
En este sentido, el Grupo de Bioingeniería y
Telemedicina ha
propuesto una arquitectura de telemedicina capaz de soportar un sistema de
páncreas artificial, al proporcionar los procesos de recogida de datos de
dispositivos médicos, de comunicación entre profesionales médicos y pacientes y
diversas herramientas de ayuda a la decisión. La arquitectura propuesta
proporciona otras alternativas de control en situaciones en las que un sistema
de páncreas artificial no está indicado, siendo capaz de adaptarse a las
necesidades de cada paciente. De este modo, se facilita la utilización de
procedimientos novedosos para el cuidado del paciente con diabetes en un
escenario ambulatorio.
El sistema de Páncreas Artificial Telemédico se caracteriza por un
sistema de telemedicina que integra como elemento principal un Asistente
Personal de paciente, dotado de movilidad, con capacidad de comunicación con
diferentes dispositivos de monitorización necesarios en el día a día del
paciente y claves en la consecución del esperado páncreas artificial (sensor de
glucosa subcutánea, glucómetro y bomba de insulina) (García-Sáez et al., 2009).
La
arquitectura del sistema de Páncreas Artificial Telemédico está inspirada en el
concepto de utilizar múltiples estrategias de control para el cuidado de la
diabetes (Gómez
et al., 2008).
Se ha propuesto la utilización de cuatro estrategias de control diferenciadas,
que pueden utilizarse de manera independiente en las diferentes etapas del
cuidado o conjuntamente en diferentes periodos del día:
·
Control del paciente. Se soportan los procedimientos de
autocontrol que realiza el paciente durante el cuidado de la enfermedad,
proporcionando la comunicación con diferentes dispositivos médicos de
monitorización, facilitando el acceso a los datos y mejorando la interpretación
de los mismos mediante herramientas de ayuda a la decisión.
·
Control del médico. Permite al médico llevar a cabo las
tareas de control del estado metabólico del paciente desde el centro médico
utilizando el sistema de telemedicina. El profesional médico sugiere los
cambios necesarios en la terapia de insulina utilizando la información de
monitorización procedente de varios dispositivos médicos (una bomba de
insulina, un sensor continuo de glucosa y un glucómetro), y enviada mediante el
Asistente Personal de paciente y el Servidor Central de Telemedicina. El médico
utiliza herramientas de ayuda a la decisión que le facilitan las tareas de
interpretación de los datos de monitorización.
·
Control basado en algoritmos remotos. El sistema permite realizar un control
del estado del paciente mediante algoritmos automáticos que se ejecutan en el Servidor
Central de Telemedicina. Se utilizan algoritmos que permiten detectar
situaciones de riesgo metabólico en el paciente y que ayudan a modificar la
terapia, algoritmos de realimentación que permiten proporcionar información
adicional sobre las variables de monitorización que se registran en el sistema
o recordar el uso frecuente de funcionalidades concretas y algoritmos de
comunicación remota con los dispositivos médicos implementados en el Servidor
Central de Telemedicina, que permiten programar los dispositivos a través del
Asistente Personal con la supervisión remota del médico.
·
Control basado en un algoritmo de lazo
cerrado. Se integran los elementos necesarios
para implementar un sistema de control en lazo cerrado. El sistema incorpora
los procedimientos automáticos y de supervisión médica necesarios para
gestionar los riesgos metabólicos en la salud del paciente y garantizar su
seguridad.
·
La arquitectura del
sistema está formada por una serie de agentes distribuidos, que funcionan de
manera autónoma y están coordinados por un elemento denominado Organizador. Se
trata de una arquitectura Multiacceso que permite el acceso a los diferentes
usuarios del sistema mediante diversos terminales, según sus preferencias, sus
habilidades tecnológicas o el lugar en el que se encuentren.
·
Cada uno de los
agentes del sistema proporciona diferentes funcionalidades, como la gestión de
los dispositivos médicos, la gestión de los terminales de acceso, la
realización de análisis automáticos de datos, la gestión de las comunicaciones,
etc. El número de agentes es variable y depende de las necesidades de la
organización sanitaria en la que se implante el sistema. Los usuarios utilizan
los terminales y las aplicaciones de usuario que se ejecutan en ellos, para
interactuar con el sistema.
·
El Asistente
Personal de paciente es una aplicación modular capaz de actuar ante las
peticiones del paciente para proporcionar acceso a la información de
monitorización y para facilitar la operación de los dispositivos médicos.
Herramientas de soporte a
la decisión personalizadas
El
objetivo de los métodos de Soporte a la Decisión Personalizados (PDS) es
mejorar la adherencia al tratamiento recomendado en diabetes, contribuyendo a
mejorar la calidad del cuidado. La personalización de las herramientas de
soporte a la decisión según las características de cada usuario específico,
considerando información procedente de diferentes fuentes como las
características del paciente (datos demográficos, información de dieta, hábitos
de ejercicio, etc.), los datos de monitorización en tiempo real, la terapia
actual, el estado de salud, el impacto de decisiones clínicas previas y el
pronóstico de la evolución del paciente mediante simulaciones con modelos
computacionales.
Las
herramientas de soporte a la decisión personalizadas se aplican según dos
escalas temporales para explotar toda la información disponible (Hernando et al., 2009):
1) Ayuda a la decisión a corto
plazo.El
objetivo de este tipo de soporte a la decisión es prevenir sucesos que puedan suponer
un riesgo para el paciente y reaccionar ante ellos cuando sea necesario. Como
resultado, se envían notificaciones a pacientes y personal clínico y es posible
modificar la operación de los dispositivos médicos (por ejemplo, interrumpiendo
la infusión de insulina de la bomba).
2) Ayuda a la decisión a medio
plazo.Este
tipo de soporte a la decisión permite obtener un perfil completo de los datos
diarios del paciente, facilitando la gestión del riego metabólico. Como
resultado, es posible mejorar la forma en que se valora el control del
paciente, mediante la detección automática de situaciones anómalas o la
simulación de ajustes de la terapia.
En
el Grupo
de Bioingeniería y Telemedicina, se utilizan diferentes herramientas PDS, de
acuerdo con las características personales de cada usuario: a) Procesado
automático de los datos de monitorización para detectar y prevenir riesgos para
la salud de los pacientes; y b) Herramientas de optimización de la terapia
basadas en métodos de inteligencia artificial.
a) Sistema de Análisis Automático de
Datos
El
Sistema de Análisis Automático de Datos (ADA) realiza las tareas de procesado
en tiempo real, cada vez que se reciben nuevos datos en el sistema, con el
objetivo de descubrir estados de alto riesgo metabólico.
El
sistema ADA incluye:
·
Desarrollo
de herramientas de procesado de los datos procedentes de dispositivos médicos,
basadas en análisis de series temporales para extraer situaciones anómalas para
la salud de los pacientes.
·
Procedimientos
para detector de manera automática patrones anómalos a partir de los datos de
monitorización registrados, para mejorar la interpretación de los datos y las
tareas de toma de decisiones (Hernando et al., 2004).
·
Procedimientos
automáticos de realimentación para soportar decisiones terapéuticas
basadas en la creación de notificaciones personalizadas (recordatorios, avisos
para personal clínico y/o pacientes, felicitaciones, etc.). En caso de
situaciones anómalas, es posible utilizar diferentes canales de comunicación
atendiendo a las preferencias de cada usuario o a la gravedad de la situación
(mensajes SMS, llamadas telefónicas, correos electrónicos, etc.).
b) Herramientas de optimización de la
terapia:
Las
herramientas de optimización de la terapia están basadas en análisis de series
temporales para extraer tendencias anómalas repetidas y en métodos de
predicción para detectar de forma temprana situaciones de hipoglucemia o de
hiperglucemia. Las herramientas de optimización de la terapia incluyen:
- Implementación
de recomendaciones automáticas para mejorar la intervención clínica
basadas en herramientas de predicción y en análisis de series temporales.
- Desarrollo
de un sistema personalizado de consejo de insulina para permitir el ajuste
óptimo de la terapia de insulina a lo largo del día. Se proporcionan
recomendaciones en situaciones previas a la ingesta y ante la
administración de bolos correctores.
En esta línea, se ha implementado un
sistema de ayuda a la dosificación óptima del bolo de insulina antes de cada
ingesta, en colaboración con la Universidad de California-Santa Bárbara (UCSB,
EEUU) y el Instituto Sansum de Investigación en Diabetes. La herramienta está
basada en el algoritmo Run-to-Run (Doyle et al., 2001)y se ha integrado en un dispositivo
portátil tipo PDA. El sistema ayuda al paciente a calcular el ratio insulina /
hidratos de carbono antes de cada ingesta, siendo capaz de aprender a partir de
las circunstancias diarias de cada paciente, adaptando los diferentes
parámetros que se utilizan en el cálculo del bolo de insulina a lo largo del
tiempo.
La herramienta ha sido probada en un
estudio clínico de viabilidad integrada en un sistema de telemedicina, en
colaboración con el Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital de la
Santa Creu i Sant Pau. Su utilización se ha complementado con alarmas
automáticas para detectar estados anómalos, garantizando de este modo la
seguridad del paciente.
Predictores de glucosa
La disponibilidad de sistemas de monitorización continua de
glucosa (MCG), con una alta tasa de muestreo (1, 3 ó 5 minutos) permite
plantearse el tratamiento de la medida de glucemia con técnicas propias de
aproximación de series temporales: modelos autoregresivos, redes neuronales,
etc. Estos sistemas determinan la glucosa en el fluido intersticial, no en
sangre, presentando dicha medida un retardo debido a la distinta dinámica de la
glucosa en ambos compartimentos, que se ve incrementada por los retrasos intrínsecos
al sistema de medida. Esto unido a la dificultad de procesar el importante
volumen de información generada, hace que la incorporación de los sistemas de
MCG en el manejo de la diabetes no haya obtenido el impacto esperado en la
mejora del control glucémico.
Esta línea de investigación trabaja en el desarrollo de
predictores de glucosa a partir de la MCG, de la insulina administrada y de la
ingesta, basados en redes neuronales. El objetivo primordial es minimizar el
retardo asociado a la medida continua, lo que permitiría hacer más eficaz la
toma de decisiones correctoras por parte del paciente. Así mismo se pretende
utilizar dicha predicción en varios ámbitos: a) integrada en un generador de
alarmas de situaciones de riesgo (hipo/hiper-glucemia); b) como sistema de
ayuda para el ajuste de la terapia insulínica y c) incorporada a un sistema de
asa cerrada.
La evaluación de los algoritmos desarrollados se lleva a cabo en
primer lugar de forma retrospectiva, utilizando amplias bases de datos de pacientes
(Pérez-Gandía et al.,
2010). Sin embargo el objetivo final de esta línea de investigación
es siempre la validación práctica en experimentos clínicos con los modelos
implementados, mediante la integración de los mismos en sistemas portables.
Con el objetivo de
evaluar la precisión de los diferentes métodos de predicción de la glucosa, se
ha desarrollado la herramienta PredEval que permite evaluar algoritmos de
predicción de la glucosa, y se encuentra accesible en la URL:
La herramienta PredEval permite aplicar una metodología de
evaluación retrospectiva que compara la predicción resultado de un método
cualquiera de predicción de la glucosa con el perfil original de sensor
continuo. La herramienta calcula el comportamiento general del método de
predicción mediante el error cuadrático medio (RMSE) y el retardo medio (AD).
Además, para caracterizar el modelo en rangos extremos (hipoglucemia e
hiperglucemia) y cuando la tendencia de la glucosa cambia, se calculan tres
parámetros: el retardo de pico (PD), el parámetro overshooting (OS) y el
parámetro undershooting (US). La capacidad de predecir eventos de hipoglucemia
e hiperglucemia se calcula mediante las tasas de Falsos Positivos (FP) y de
Falsos Negativos (FN).
Ejercicio físico y Diabetes
La actividad física es, junto con la dieta y un buen control
glucémico, uno de los hábitos de vida que mayor impacto tiene sobre la salud de
las personas con diabetes. De hecho, una práctica regular y planificada de
ejercicio es en general positiva para casi todos los pacientes diabéticos.
Sin embargo, hasta ahora la actividad física no se ha monitorizado
de forma sistemática en el ámbito de la diabetes, entre otras razones por las
limitaciones técnicas para obtener una medición objetiva, fiable y precisa del
ejercicio físico y el consumo energético asociado.
En el Grupo de Bioingeniería y
Telemedicina trabajamos
para solventar este tipo de dificultades. Mediante mediciones simultáneas de
acelerometría y ritmo cardíaco, se han propuesto algoritmos inteligentes que
realizan una clasificación automática del ejercicio físico, distinguiendo
niveles de esfuerzo y mecanismos metabólicos (ejercicio aeróbico/anaeróbico) (García-García et al., 2011).
En la actualidad, trabajamos en la validación experimental de dichos algoritmos
con pacientes reales, y en la migración del hardware hacia dispositivos
portables de electrónica de consumo (smartphones, etc.).
Otro ámbito de trabajo consiste en modelar de forma cuantitativa
los efectos que la actividad física produce en las dinámicas glucosa-insulina,
para que así tales respuestas puedan en un futuro entrar a formar parte de los
algoritmos de control en páncreas artificial.
Telemedicina en diabetes gestacional
La Diabetes Gestacional, es decir, la diabetes que se diagnostica
durante la gestación, afecta en España a un 8,8% de los embarazos, lo que
corresponde a más de 40.000 mujeres al año. Esta prevalencia está basada en los
criterios diagnósticos del National Diabetes Data Group, anteriores al cuarto
Workshop (1998), puesto que, si se aplicaran los criterios recomendados
recientemente por la International Association of Diabetes and Pregnancy Study
Groups, basados en los resultados del estudio más importante realizado nunca
sobre este tópico, este porcentaje muy probablemente se duplicaría.
Como consecuencia del diagnóstico de la diabetes gestacional, el
riesgo de morbilidad para la unidad materno-fetal aumenta, por lo que la mujer
debe iniciar una dieta específica y acudir con frecuencia semanal/bisemanal a
visita para controlar que los valores de glucemia antes de las comidas no
superen los umbrales de normalidad. Si se superan estos valores, es necesario
iniciar tratamiento con insulina.
En el Grupo de Bioingeniería y
Telemedicina proponemos
la creación de un sistema de telemedicina para el cuidado de la diabetes
gestacional, que, apoyado en herramientas inteligentes de análisis de los datos
de monitorización, facilite al personal sanitario la gestión de la enfermedad y
haga posible, en último término, el control automatizado de la diabetes
gestacional. De este modo, se pretende garantizar la consecución segura de los
objetivos, evitando desplazamientos de las gestantes al centro de salud. El
sistema proporcionará herramientas educativas y de motivación para fomentar
prácticas saludables.
Modelado de la respuesta autoinmune en diabetes tipo 1
La diabetes tipo 1 está caracterizada por un debut temprano de la
enfermedad y por presentar una ausencia de secreción endógena de insulina,
siendo la variante más grave de diabetes. Esta enfermedad está provocada por
una respuesta autoinmune contra las células β de los islotes de Langerhans que
son las productoras de la hormona insulina. Para el tratamiento de la diabetes
tipo 1 se están planteando enfoques novedosos cuyo fundamento se basa en el
tratamiento de esta respuesta autoinmune. La investigación en este tipo de
terapias es altamente costosa debido a que los mecanismos fisiopatológicos
implicados en la enfermedad son muy complejos abarcando diferentes procesos a
escala molecular, celular y tisular lo que hace su estudio muy complicado.
En el Grupo de Bioingeniería y Telemedicina se plantea la utilización de modelos
computacionales basados en agentes, como herramientas útiles para acelerar la
investigación de terapias basadas en el tratamiento de la respuesta autoinmune.
El enfoque de modelado basado en agentes se perfila especialmente adecuado para
su aplicación en este campo puesto que es una solución flexible para el
modelado a diferentes escalas. Actualmente, estamos desarrollando un modelo
basado en agentes de la respuesta autoinmune de la diabetes tipo 1
representando los principales elementos implicados en el proceso
fisiopatológico como agentes, es decir, las células del sistema inmunológico y
las células β del páncreas. Este modelo se aplicará para poder desarrollar
simulaciones de experimentos por ordenador (experimentación in silico) y para
ayudar a la mejor comprensión de los procesos implicados en la respuesta
autoinmune.
eConsulta: Sistema de consultoría integrada basada en
video- conferencia
La comunicación entre especialistas y médicos de asistencia
primaria suele ser unidireccional e inadecuada. La mayor parte de las consultas
sugieren al paciente que consulte con el especialista, incluso en casos poco
complejos, debido a una gestión poco eficiente de la información. El principal
objetivo de eConsulta es mejorar la comunicación entre los médicos de
asistencia primaria y los diabetólogos, usando las tecnologías de la
información para optimizar los recursos y la calidad del cuidado.
El Grupo de Bioingeniería y
Telemedicina y el
Hospital de Sabadell han diseñado y desarrollado un nuevo sistema de
videoconferencia Web de bajo coste cuyo objetivo es mejorar la comunicación
entre Atención Primaria y Atención Especializada optimizando los recursos y la
calidad de la atención en enfermedades con alta prevalencia como la diabetes o
el tiroides, aunque podría ser aplicado a otras patologías. El sistema
eConsulta ha sido integrado con el sistema de información médico que se utiliza
actualmente en Cataluña y se encuentra disponible en los centros médicos de
esta Comunidad Autónoma. eConsulta está basado en una herramienta de software
libre (OpenMeetings) que ha sido complementada con funcionalidades relevantes
como una sala de espera virtual o la administración de agendas. Durante las
sesiones de videoconferencia, los usuarios pueden acceder al sistema de
información médica y herramientas adicionales para compartir documentos, e
intercambiar mensajes de chat.
Prevención de la Diabetes
Mellitus y el Riesgo Cardiometabólico
Diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, y síndrome metabólico, representan la amenaza más
importante, desde el punto de vista de la salud pública, para el sufrimiento de
enfermedad cardiovascular y el incremento de mortalidad asociado. La prevención
y el tratamiento precoz y efectivo de estas entidades son tareas de extraordinaria
importancia médico-social, así como su impacto económico. Hasta la fecha, los
intentos de prevención de la obesidad, diabetes tipo 2 y síndrome metabólico
con agentes farmacológicos han generado pobres resultados, viéndose superados
por el cambio saludable en el hábito de vida (ejercicio físico aeróbico
regular, la alimentación responsable, y la eliminación del tabaco).
La
plataforma PREDIRCAM (Plataforma para la monitorización y prevención de la
diabetes mellitus y el riesgo cardiometabólico) se ha creado con el objetivo de
proporcionar a personas con riesgo de padecer estas enfermedades y a
profesionales médicos una herramienta completa que mejore la eficacia de los
cambios de comportamiento y de estilo de vida mediante la utilización intensiva
de nuevas tecnologías de monitorización, la valoración del riesgo
cardiometabólico, y la optimización de la comunicación entre personas con
riesgo y personal sanitario bajo demanda. La plataforma PREDIRCAM cubre dos
componentes principales:
- Una
arquitectura multi-agente basada en Web (desarrollada en Drupal™), que
proporciona una interfaz de comunicación entre dispositivos de
- monitorización,
una aplicación innovadora que facilita las tareas de registro de datos
relativos a la dieta ingerida, un registro electrónico de datos clínicos,
un sistema de comunicación bidireccional para médicos y pacientes y un
sistema de ayuda a la decisión, basado en el análisis automático de datos
que incorpora diferentes tipos de notificaciones (alarmas, avisos,
recordatorios, felicitaciones,
etc.).
- Un
conjunto de monitores de actividad física (pulso cardiaco, acelerómetro y
podómetro), que permiten la monitorización automática del ejercicio físico
y del consumo calórico.
El
sistema PREDIRCAM ha sido probado en un estudio de viabilidad donde se han
comprobado las posibilidades de la plataforma y la aceptación de los usuarios.
El sistema será evaluado en un estudio clínico de doce meses de duración. El
protocolo clínico involucrará a 96 sujetos con obesidad (BMI>=30Kg/m^2) con
edades comprendidas entre 40 y 65 años y que presenten intolerancia a la
glucosa. Se medirán indicadores que permitan evaluar los potenciales cambios en
el riesgo cardiometabólico inducidos por la plataforma PREDIRCAM, incluyendo:
peso, parámetros antropométricos, adiposidad abdominal, función cardíaca, OGTT,
perfil de lípidos y sensibilidad a la insulina (HOMA, serum adiponectin,
TNF-alpha, CRP).
La
plataforma PREDIRCAM ha surgido de la colaboración conjunta con el Hospital de
la Santa Creu i Sant Pau y el Grupo de Investigación de Ingeniería Biomédica de
la Universidad de Sevilla, y ha sido financiado por el Centro de Investigación
Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN).
Universidad Politécnica de Madrid
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