DR. BERCOVICH: NEURODEGENERACION RETINEAL

NEURODEGENERACION RETINEAL

Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

LA ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA Y TÓPICA DE AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1 PREVIENE LA NEURODEGENERACIÓN DE LA RETINA EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE DIABETES

C. Hernández Pascual^a, L. Corraliza^b, P. Bogdanov^b, M. García-Ramírez^b, C. Solà^b, A.M. Valverde^c y R. Simó<sup>a

a</sup>Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. ^bInstitut de Recerca Vall d'Hebron. Barcelona. ^cInstituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. Madrid.

Introducción: La neurodegeneración de la retina es un evento precoz en la patogénesis de la retinopatía diabética (RD). Por tanto, estrategias terapéuticas dirigidas a evitar la neurodegeneración de la retina podrían ser eficaces para reducir la incidencia y progresión de la RD. Existe evidencia de que el glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ejerce un efecto neuroprotector en el sistema nervioso central. Dado que la retina es un derivado del prosencéfalo (cerebro anterior) y por tanto forma parte del sistema nervioso central, es razonable hipotetizar que los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1R) son útiles para prevenir o detener la progresión de la neurodegeneración retiniana.

Objetivos: Los objetivos del presente estudio han sido: 1) Determinar la expresión y contenido de GLP-1R en retinas humanas y murinas (ratón db/db). 2) Evaluar el efecto neuroprotector de la administración (subcutánea y en colirio; durante 15 días) de agonistas del GLP-1R en ratones diabéticos (db/db). 3) Investigar los mecanismos neuroprotectores de los agonistas del GLP-1R en la retina.

Material y métodos: Como modelo experimental se empleó el ratón db/db. Los tratamientos examinados se controlaron con la administración de vehículo y también se incluyó un grupo control no diabético. Se realizaron electroretinogramas para evaluar la función de la retina antes de iniciar el tratamiento y al finalizarlo. Para determinar la expresión y contenido de GLP-1R en retina, evaluar las alteraciones neurodegenerativas e investigar los mecanismos de acción se emplearon las siguientes técnicas: RT-PCR, Western blot e inmunohistoquímica. La concentración de glutamato se cuantificó por HPLC.

Resultados: 1) Hemos detectado abundante expresión del GLP-1R en retinas humanas y murinas. 2) La administración de agonistas del GLP-1R por vía sistémica (liraglutide) y en colirio (GLP-1 nativo, liraglutide, exenatide, lixisenatide) previno la neurodegeneración de la retina (activación glial, apoptosis neural y alteraciones electroretinográficas) inducida por la diabetes. Cabe destacar que el efecto obtenido mediante la administración tópica se produjo en ausencia de descenso de la glucemia, lo que indica que estos fármacos tienen un efecto neuroprotector directo. 3) Los principales mecanismos implicados en este efecto neuroprotector fueron la reducción del glutamato extracelular (disminución de la excitotoxicidad por glutamato) y el aumento de las vías de supervivencia.

Conclusiones: Nuestros resultados indican que la activación del GLP-1R previene la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes. Son necesarios estudios clínicos prospectivos para evaluar la ventaja de los agonistas del GLP-1R sobre otros fármacos antidiabéticos para el tratamiento de la RD. Finalmente, la administración de los agonistas del GLP-1R por vía tópica ocular puede abrir una nueva aproximación terapéutica para el tratamiento de la RD.

ELECTRORETINOGRAFIA

DR. BERCOVICH: ADA SCIENTIFIC SESSIONS 2017

RESUMEN American Diabetes Association Scientific Sessions,  2017, San Diego, USA

Las ponencias más esperadas del congreso fueron la presentación de los resultados del Estudio de Seguridad Cardiovascular de Canagliflozina, el Estudio CANVAS y el Estudio de Seguridad Cardiovascular Insulina Degludec, Estudio Devote.
Y si tuviéramos que elegir un protagonista del congreso, sería la familia terapéutica de los inhibidores del cotransportador 2  de sodio y glucosa (iSGLT2), donde ha quedado claro que todavía existe mucho terreno por explorar en cuanto a protección renal, protección cardiovascular y los posibles mecanismos fisiológicos de éstos, como también ha sido objeto de debate el efecto de los distintos iSGLT2 sobre el metabolismo óseo.
Otra mesa que resultó muy interesante fue una dedicada a las sulfonilureas (SU), titulada “Sulfonilureas: should stay or should I go?”, que desarrolló el profesor Kamles Khunti, y en la que concluyó que las SU seguirían siendo útiles porque son eficaces, tenemos una amplia experiencia de uso (mayor de 60 años), que las de 2ª generación presentan menor riesgo de hipoglucemia; que siguen siendo necesarias en pacientes con recursos limitados, pero pone en evidencia las limitaciones que tienen los estudios observacionales con SU cuando se pretenden extraer conclusiones en seguridad cardiovascular.
El glucagón ha sido otro de los objetos de interés, donde se sigue insistiendo en él como potencial diana terapéutica. Se cree que no solo las células alfa producen glucagón, sino que también podría producirse en el intestino. Sabemos que el aumento de  glucagón es un defecto fundamental en la diabetes tipo 2 (DM2), pero se le atribuyen efectos positivos sobre el corazón (inotrópico positivo); se habla de la “paradoja del glucagón: malo para el control glucémico  de la diabetes mellitus (DM) pero bueno para el corazón”. 
Siguiendo con la fisiopatología hubo una mesa dedicada a hablar del papel del intestino en la DM, que podría ser un productor de glucagón, y su papel en la producción de incretinas, GLP1 (péptido similar al glucagón-1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa),  dianas terapéuticas no solo de la DM2, sino también de la obesidad. Hay un interés creciente por GIP. Recordemos que la célula beta tiene receptores GIP que facilitan la secreción de insulina postprandial. El 70% de la secreción de Insulina postprandial depende de las incretinas. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) aumentan GLP-1 y GIP endógeno, mientras que los análogos de GLP-1 no tienen efecto sobre el GIP.
Otro bloque muy interesante fue el de “ejercicio y complicaciones de la diabetes”, donde se pone de manifiesto que la enfermedad arterial periférica (EAP) lleva mayor deterioro funcional en pacientes con DM que en los no DM. El ejercicio supervisado mejora la funcionalidad mucho más en los DM con EAP que en los no DM, mejora la distancia recorrida a pie y la calidad de vida en pacientes con claudicación intermitente y se recomienda la práctica de ejercicio en pacientes con claudicación intermitente, (en aquellos pacientes que tengan una prueba de esfuerzo normal). Respecto a la neuropatía periférica diabética (NPD) el ejercicio físico disminuye el dolor y los síntomas, no aumentan el riesgo de úlceras en personas que no tengan deformidades severas, e induce plasticidad en el nervio periférico en modelos animales. También se pide un “cambio de paradigma”, de manera que promovamos el ejercicio físico con carga en las personas con NPD.
Finalmente me gustaría acabar con “los pilares de la prevención de la DM y la DM2 en jóvenes”. De todos es conocido el incremento de la prevalencia de DM a nivel mundial. En pacientes jóvenes con DM2 debemos ir más allá del tratamiento puramente glucémico y disminuir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. En pacientes jóvenes la DM se suele presentar junto con hipertensión, microalbuminuria y dislipemia. El estudio TODAY ya en 2013, ponía de manifiesto que en estos pacientes jóvenes había un 50% de pacientes mal controlados, que había una rápida progresión de la hipertensión, nefropatía y retinopatía. Esto podría desembocar en el desarrollo de enfermedad cardiovascular precoz en estos pacientes. Por todo ello se refuerza la necesidad de programas de prevención de la obesidad y la DM en la infancia.

Comentario: Ana María Cebrian Cuenca.

DR: BERCOVICH: OBESIDAD Y DIABETES TIPO 1

OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA y DIABETES TIPO 1


El sobrepeso y la obesidad están teniendo una elevada prevalencia en jovenes y adultos con diabetes tipo1.
La obesidad aumenta el riesgo de desarrollar una diabetes tipo 1 y puede conducir a un diagnóstico a una edad mas temprana.
Se ha observado que los riesgos de enfermedad macrovascular, retinopatía y sindrome metabólico, están aumentados en individuos obesos con diabetes tipo 1.
La farmacoterapia para tratar la obesidad (metformina, empagliflozina y exenatida), asi como la cirugía bariátrica, han demostrado efectos benéficos en el control glucémico, el peso y la disminución de las comorbilidades asociadas, en pequeños estudios llevados a cabo en pacientes adultos con diabetes tipo 1.
Los tratamientos con biguanidas o antagonistas del GLP-1 se continuan estudiando como modalidades terapéuticas viables para el control de la resistencia a la insulina en diabeticos tipo 1.
Los efectos nocivos para la salud generados por la obesidad, los tratamientos dobles para obesidad y control de la glucemia y los objetivos terapéuticos de la resistencia a la insulina en los diabeticos tipo 1, continuan siendo un campo de estudios muy interesante a futuro.
Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesiti, Mod: 3, Marzo 2016.


 El control metabólico (control glucémico, es decir, la glucemia a largo plazo medida con la hemoglobina glicosilada A1c [HbA1c]) a menudo se deteriora durante la pubertad en niños con diabetes tipo 1, posiblemente debido al desarrollo de resistencia a la insulina (la insulina ya no funciona de manera efectiva en los tejidos) y esto crea una gran necesidad de estrategias terapéuticas alternativas en esos pacientes. Se buscaron ensayos controlados aleatorios de buena calidad que estudiaran los efectos de la metformina agregada al tratamiento con insulina para la diabetes mellitus tipo 1 en adolescentes sobre el control glucémico, la sensibilidad a la insulina, la calidad de vida relacionada con la salud, los efectos secundarios, así como también los efectos sobre el peso corporal, los lípidos séricos y la dosis de insulina. 


LECTURA SUGERIDA:

Autoimmun Rev. 2014 Sep;13(9):981-1000. doi: 10.1016/j.autrev.2014.07.001. Epub 2014 Aug 2.

Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander.

Versini M1, Jeandel PY2, Rosenthal E2, Shoenfeld Y3.

Author information

Abstract

In the last decades, autoimmune diseases have experienced a dramatic increase in Western countries. The involvement of environmental factors is strongly suspected to explain this rise. Particularly, over the same period, obesity has followed the same outbreak. Since the exciting discovery of the secretory properties of adipose tissue, the relationship between obesity and autoimmunity and the understanding of the underlying mechanisms have become of major interest. Indeed, the fat tissue has been found to produce a wide variety of "adipokines", involved in the regulation of numerous physiological functions, including the immune response. By conducting a systematic literature review, we extracted 329 articles regarding clinical, experimental and pathophysiological data on the relationship between obesity, adipokines - namely leptin, adiponectin, resistin, visfatin - and various immune-mediated conditions, including rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), inflammatory bowel disease (IBD), multiple sclerosis (MS), type-1 diabetes (T1D), psoriasis and psoriatic arthritis (PsA), and thyroid autoimmunity (TAI), especially Hashimoto thyroiditis (HT). The strongest levels of evidence support an increased risk of RA (OR=1.2-3.4), MS (OR=2), psoriasis and PsA (OR=1.48-6.46) in obese subjects. A higher risk of IBD, T1D and TAI is also suggested. Moreover, obesity worsens the course of RA, SLE, IBD, psoriasis and PsA, and impairs the treatment response of RA, IBD, psoriasis and PsA. Extensive clinical data and experimental models demonstrate the involvement of adipokines in the pathogenesis of these autoimmune diseases. Obesity appears to be a major environmental factor contributing to the onset and progression of autoimmune diseases.

Copyright © 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

Diabetes tipo 1: Analogo de GLP-1

El GLP-1, es una hormona peptídica intestinal ( producida en ileon).

La presencia de nutrientes ( H de C, Proteínas y Grasas ), en el intestino, estimulan su secreción, al llegar a circulación general, el GLP-1, tiene una vida media de dos minutos.

Funciones Fisiológicas de GLP-1:

1)Aumenta la secreción de insulina, inducida por glucosa.

2)Disminuye la secreción de glucagon, por unión específica a proteína receptor.

3)Aumenta la sensibilidad a la insulina en celulas alfa y beta del islote.

4)Aumenta la masa de celulas beta y la expresión del gen de la insulina.

5)Provoca proliferación de celulas beta por trans-activación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR).

6)Inhibe la secreción gástrica y la motilidad anterógrada gástrica.

7)A nivel cerebral, provoca saciedad.

8)Mejora la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina.

Originalmente se han usado estos conocimientos, para hallar un análogo de duración prolongada del GLP-1, para usarse en diabetes tipo 2, a fin de evitar las hipoglucemias post-prandiales.

Ultimamente, algunos investigadores, estan haciendo ensayos con el análogo del GLP-1 (Liraglutide), en diabeticos tipo 1, para descubrir si existe la posibilidad de preservar por mas tiempo la masa celular beta en diabeticos tipo 1 de reciente diagnóstico, y/o para lograr regeneración de las mismas.

Liraglutide:

Es un análogo de larga duración del GLP-1, sintetizado con la tecnología de ingeniería genética recombinante, por Laboratorios Novo Nordisk, con el nombre comercial de "VICTOZA".
Se presenta en pens de 18 mg/ 3 ml, equivalente a 30 dosis de 0.6 mg, tiene un alto costo, alrededor de 250 dolares o 1100 pesos argentinos.
Aplicado por vía subcutánea, su efecto se prolonga por 24 hs.
Este análogo, se une al receptor del GLP-1 y lo activa, tal como lo hace el "GLP-1 nativo", logrando los mismos efectos fisiológicos.

Liraglutide.

Receptor GLP-1

Los efectos secundarios mas importantes son hipoglucemia, reacción alérgica en el sitio de inyección, generación de anticuerpos anti-Liraglutide ( 8% de los pacientes).
Los efectos adversos mas comunes, son gastrointestinales y aparecen en casi todos los pacientes, con intensidad variable ( nausea, diarrea vómito). No se ha estudiado en embarazadas.

Recientemente se publico en Diabetes Care, los resultados de un pequeño ensayo con liraglutide, en 10 pacientes diabéticos tipo 1con péptido C positivo ( masa de celulas beta residual funcional) y otros 10 pacientes diabeticos tipo 1 con péptido C negativo. Se efectuó un seguimiento por cuatro semanas, evaluando dosis de insulina requerida, monitoreos glucemicos, peso, en idénticas condiciones de ingesta alimentaria, actividad físicay régimen insulinico.
(Urd Kielgast et all. Diabetes Care, Jul. 2011)

Resultados:
1-Diabéticos tipo 1 con péptido C (+), se redujo necesidad de insulina de 0.50 a 0.31 UI/ Kg/ día ( promedio).
2-Diabéticos tipo 1, con péptido C negativo, se redujo necesidad de insulina de 0.72 a 0.59 UI/Kg/ día (promedio).
3-Todos mantuvieron excelente control metabólico.
4-El porcentage de reducción diaria de necesidad de insulina, se correlacionó positivamente con el grado de reserva pancreática al comienzo del estudio.

Hvidovre Hospital, Dinamarca, Servicio de Endocrinología. Dr Urd Kielgast.
voh@hvidovre.dk
Teléfono: 36490030