Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
LA
ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA Y TÓPICA DE AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1 PREVIENE
LA NEURODEGENERACIÓN DE LA RETINA EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE DIABETES
C. Hernández Pascuala, L. Corralizab,
P. Bogdanovb, M. García-Ramírezb, C. Solàb,
A.M. Valverdec y R. Simóa
aHospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. bInstitut de Recerca Vall d'Hebron. Barcelona. cInstituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. Madrid.
aHospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. bInstitut de Recerca Vall d'Hebron. Barcelona. cInstituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. Madrid.
Introducción: La
neurodegeneración de la retina es un evento precoz en la patogénesis de la
retinopatía diabética (RD). Por tanto, estrategias terapéuticas dirigidas a
evitar la neurodegeneración de la retina podrían ser eficaces para reducir la
incidencia y progresión de la RD. Existe evidencia de que el glucagon-like
peptide-1 (GLP-1) ejerce un efecto neuroprotector en el sistema nervioso
central. Dado que la retina es un derivado del prosencéfalo (cerebro anterior)
y por tanto forma parte del sistema nervioso central, es razonable hipotetizar
que los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1R) son útiles para prevenir o
detener la progresión de la neurodegeneración retiniana.
Objetivos: Los objetivos del
presente estudio han sido: 1) Determinar la expresión y contenido de GLP-1R en
retinas humanas y murinas (ratón db/db). 2) Evaluar el efecto neuroprotector de
la administración (subcutánea y en colirio; durante 15 días) de agonistas del
GLP-1R en ratones diabéticos (db/db). 3) Investigar los mecanismos
neuroprotectores de los agonistas del GLP-1R en la retina.
Material y métodos: Como modelo experimental
se empleó el ratón db/db. Los tratamientos examinados se controlaron con la
administración de vehículo y también se incluyó un grupo control no diabético.
Se realizaron electroretinogramas para evaluar la función de la retina antes de
iniciar el tratamiento y al finalizarlo. Para determinar la expresión y
contenido de GLP-1R en retina, evaluar las alteraciones neurodegenerativas e
investigar los mecanismos de acción se emplearon las siguientes técnicas:
RT-PCR, Western blot e inmunohistoquímica. La concentración de glutamato se
cuantificó por HPLC.
Resultados: 1) Hemos detectado
abundante expresión del GLP-1R en retinas humanas y murinas. 2) La
administración de agonistas del GLP-1R por vía sistémica (liraglutide) y en
colirio (GLP-1 nativo, liraglutide, exenatide, lixisenatide) previno la
neurodegeneración de la retina (activación glial, apoptosis neural y
alteraciones electroretinográficas) inducida por la diabetes. Cabe destacar que
el efecto obtenido mediante la administración tópica se produjo en ausencia de
descenso de la glucemia, lo que indica que estos fármacos tienen un efecto
neuroprotector directo. 3) Los principales mecanismos implicados en este efecto
neuroprotector fueron la reducción del glutamato extracelular (disminución de
la excitotoxicidad por glutamato) y el aumento de las vías de supervivencia.
Conclusiones: Nuestros resultados
indican que la activación del GLP-1R previene la neurodegeneración de la retina
inducida por la diabetes. Son necesarios estudios clínicos prospectivos para
evaluar la ventaja de los agonistas del GLP-1R sobre otros fármacos
antidiabéticos para el tratamiento de la RD. Finalmente, la administración de
los agonistas del GLP-1R por vía tópica ocular puede abrir una nueva
aproximación terapéutica para el tratamiento de la RD.
ELECTRORETINOGRAFIA
