Enfermedad
de hígado graso no alcohólico (EHGNA): revisión y puesta al día. Grupo de
trabajo de la Sociedad Latinoamericana de Gastroenterología Hepatología y
Nutrición Pediátrica (SLAGHNP)
Resumen
Paralelo a la obesidad, la enfermedad
por hígado graso no alcolólico (EHGNA) y su progresión a esteatohepatitis
(EHNA), se ha convertido en la enfermedad hepática más frecuente en niños y
adolescentes. La cirrosis puede ser el evento final en la evolución de esta
enfermedad por lo que es importante establecer el diagnóstico en niños con
sobrepeso y obesidad. Objetivos. Reunir en un solo escrito los avances en
diagnóstico, estrategias para su orientación clínica y manejo de los niños
afectados, y a partir de esta revisión, impulsar proyectos de investigación
colaborativos en Latinoamérica. Métodos. La SLAGHNP/LAPSGHAN, con la responsabilidad
de un editor/coordinador, quien escogió contenido y junto con lo autores la
bibliografía con la mejor evidencia, convocó a los asociados a desarrollar esta
revisión y se procedió a editar y unificar los contenidos propuestos.
Resultados. Se establece claramente la gravedad de la EHGNA/EHNA, como una
nueva enfermedad del hígado en niños, así como la poca información que tenemos
de ésta en Latinoamérica, al contrario de EE.UU., donde se ha establecido que
es la hepatopatía más prevalente en niños. Se reafirma la utilidad de la
química sanguínea e imágenes, y aunque se desconoce cuándo está indicada, se
establece que la biopsia de hígado es el patrón de oro. Conclusiones. Es
importante, oportuno y pertinente tomar la iniciativa del estudio y seguimiento
en Latinoamérica de una patología que por su progresión tan rápida planteará en
un futuro a mediano plazo un problema de salud pública para toda el área. Debe
iniciarse a la brevedad un registro latinoamericano, con los aportes de cada
país, liderado por la SLAGHNP/LAPSGHAN, para establecer la epidemiología,
determinar su sospecha desde la clínica y seleccionar los exámenes complementarios
adecuados y posibles para el diagnóstico de certeza.
La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un
espectro que abarca desde la esteatosis simple, incluye la esteatohepatitis no
alcohólica (EHNA), y llega a la cirrosis y sus posibles complicaciones. Es una
entidad cada vez más frecuente, si bien la prevalencia y la incidencia son
desconocidas tanto en niños como en adultos en Latinoamérica. Esta realidad
debe ser considerada para acordar protocolos tendientes a unificar criterios
diagnósticos y terapéuticos. En estas circunstancias, es oportuno y urgente
que nuestros países realicen el esfuerzo de actualizar conocimientos que
permitan el desarrollo de la investigación.
La
epidemia de obesidad que azota al mundo ha puesto al descubierto otro tipo de
enfermedades y comorbilidades. De éstas, la más grave es el depósito de grasa
en el hígado, que va de la esteatosis o enfermedad de hígado graso no
alcohólico (EHGNA), o NAFLD de la sigla en inglés, a la hepatitis grasa llamada
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), o NASH de su sigla en inglés, hasta la
cirrosis.1
La
esteatosis o EHGNA es actualmente considerada como la hepatopatía crónica más
frecuente en EE.UU., tanto en niños como en adultos, con una prevalencia e incidencia
que van en aumento. El diagnóstico temprano, así como la implementación de
estrategias de prevención y tratamiento, son actualmente importantes desafíos
pediátricos con el objetivo de llegar con precisión al diagnóstico, combinando
los antecedentes familiares, las pruebas del laboratorio y estudios de imágenes.2 El estudio
histológico en conjunción con el resto de los parámetros clínicos y
bioquímicos establece el diagnóstico. La biopsia hepática es la única que puede
distinguir la presencia de esteatosis, determinar la actividad inflamatoria,
estadificar la fibrosis y efectuar diagnóstico diferencial con otras
entidades. Sin embargo, al ser un procedimiento invasivo y con cierto riesgo,
su utilización no puede plantearse como estudio de tamizaje ni de seguimiento,
planteando un nuevo desafío.3
La
enfermedad aún no está bien documentada en nuestra región, su reconocimiento
está basado en general por pequeños estudios, basándose en la clínica y
biopsias hepáticas, pero dada la diversidad y los escasos reportes, sus
conclusiones son incompletas.
La
biopsia hepática es necesaria pero tiene sus limitaciones y riesgos, y el
tiempo de su indicación no está lo suficientemente aclarado. Progresivamente
se han desarrollado e incorporado nuevos estudios para investigar el grado de
esteatosis, inflamación y fibrosis, pero paralelamente la elaboración de una
norma o guía será un paso esencial para obtener resultados útiles y llegar a un
objetivo común.
Historia
natural de la Enfermedad
En general, se considera que los pacientes con esteatosis simple presentan un relativo curso clínico benigno sin progresión histológica, que puede incluso revertir,8 especialmente con la pérdida de peso, o progresar a EHNA y fibrosis como se ha reportado en algunos estudios.9 La presencia de EHNA se convierte en un factor de riesgo para el desarrollo de fibrosis y cirrosis, con cifras que oscilan entre el 8% al 59% en diferentes series publicadas, así como hepatocarcinoma,8-16 mientras la fibrosis avanzada se asocia con un incremento de la mortalidad, independientemente de los factores de riesgo conocidos.17-19
Por
otra parte, existen factores étnico-genéticos y ambientales que parecen
influir en la evolución; los pacientes afroamericanos tienen menor prevalencia
de EHGNA y la fibrosis es menos severa que en los pacientes caucásicos e
hispánicos,20 a pesar de un grado similar de obesidad, esteatosis
hepática e insulinorresistencia. La evolución a hepatocarcinoma en niños no
tiene antecedentes y solo se ha reportado un caso asociado, sin que pueda
afirmarse que hizo parte de la esteatosis o corresponda a comorbilidad.21
La
prevención de la EHGNA se basará preferentemente en el control de los factores
de riesgo modificables como el sobrepeso y los hábitos de vida no saludables,
la prevención del bajo peso al nacimiento y la promoción de la lactancia
materna
Epidemiología
Los principales factores de riesgo para esteatosis hepática son el sobrepeso y la obesidad.23 El estudio de Pajuelo en Perú presenta una prevalencia de sobrepeso y obesidad en niños menores de 5 años de 6,9%, siendo mayor en las áreas metropolitanas, y en Argentina del 20% de sobrepeso y del 5,4% de obesidad en adolescentes.24 En Colombia la prevalencia de exceso de peso (sobrepeso y obesidad) en niños y niñas de 5 a 17 años es del 17,5%.25
La
prevalencia de la EHGNA en adultos se ha calculado entre el 20-30% de la
población general en los países del occidente asiático y EE.UU.,26, 27 pero
la prevalencia global en niños es desconocida. El mayor acercamiento se hizo
en un estudio en San Diego entre 1993 y 2003 sobre 742 autopsias en el que
encontraron grasa en el hígado en el 13% de las biopsias, definida como mayor
del 5%. La prevalencia de hígado graso entre los 2 y 19 años fue del 9,6%, pero
subió al 38% en los niños que tuvieron obesidad.28
Los grupos de riesgo para EHGNA
en adultos han sido definidos por un aumento del índice de masa corporal (IMC),
el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina. En pediatría el
principal factor de riesgo lo constituye la obesidad.29-32 En 41
adolescentes, quienes tenían un promedio de 59 de IMC, 83% tenían EHGNA y el
20% cumplía criterios histológicos para EHNA.29 En Latinoamérica las
cifras son más bajas posiblemente por diferentes condiciones. En Cuba en un
estudio en 44 niños obesos entre los 4-16 años, el 48% tenían hígado graso,33 y en
Venezuela los estudios muestran una prevalencia promedio de 65% entre niños con
sobrepeso y obesidad.34
Los
diferentes grupos étnicos también han mostrado prevalencias variables de hígado
graso. Los niños hispanos tienen mayor prevalencia de EHGNA que los niños
afroamericanos a pesar de que las tasas de obesidad en las dos poblaciones son
similares.31, 3
Patogénesis
Tanto la EHGNA como la EHNA son procesos generalmente asintomáticos, por lo tanto, todo paciente con un IMC ≥ 2DE o ≥ 25 kg/m2 debe ser investigado. La gama de este proceso va de solamente acumulación de grasa en el hígado o esteatosis hepática a la presencia de diferentes grados de inflamación con o sin fibrosis, esteatohepatitis. Una vez que la fibrogénesis se presenta, existe el riesgo de progresión a cirrosis.
La
patogénesis de la EHNA no es del todo conocida. Probablemente, la teoría más
aceptada es la de los “dos golpes”. Todo comienza con la acumulación de grasa
en el hígado (primer golpe), lo que conduce a un estrés oxidativo (segundo
golpe) que produce inflamación en el hígado.35 La acumulación de grasa
se produce por la resistencia a la insulina que lleva a la acumulación de triglicéridos
en el hígado. Su acumulación en el hepatocito ocasiona cambios a nivel de la
mitocondria, que lleva a falla funcional y producción de radicales libres, que
a su vez producen estrés oxidativo, lo cual lleva a la inducción de una
respuesta inflamatoria con el riesgo de fibrogénesis.
Una
vez establecida la esteatosis, existe el riesgo potencial de desarrollar
inflamación o hepatitis, que no evoluciona a fibrosis en todos los casos.3 Los ácidos
grasos libres pueden inducir algunas lipogenasas microsomales de los citocromos
p-450 que llevan a la producción de radicales libres que son hepatotóxicos y
conducen a la inducción de inflamación.35
El
patrón inflamatorio de la EHNA en niños es diferente al de los adultos.36 El proceso
inflamatorio y de fibrosis inicial en los adultos ocurre en la zona 3 o
perisinusoidal, y en los niños, aunque se produce también en la zona 3, es más
intenso y más frecuente en la zona 1 o periportal. En forma especulativa esta
diferencia estaría explicada por un posible factor hormonal en el momento en
que la acumulación de grasa tiene lugar en relación a la pubertad.
Factores
de Riesgo
Obesidad. La obesidad ejerce un impacto negativo sobre la EHGNA en todos los aspectos y estadios de la en fermedad. La mejor evidencia de esta relación es el efecto benéfico que se logra en su manejo, cuando se pierde peso y se mejora el estilo de vida.
Resistencia a la insulina. Es considerada como un componente fundamental en el
desarrollo del síndrome metabólico, que eventualmente puede terminar en diabetes
mellitus tipo 2 (DMT2). Tanto la EHGNA como la EHNA están muy
ligadas a la resistencia a la insulina, y la relación entre SM y EHGNA41 está
plenamente reconocida, puesto que facilita la acumulación de grasa tanto en
tejido adiposo abdominal subcutáneo y tejido adiposo abdominal visceral, como
en el hígado.
Género. Más
común en niños que en niñas (relación 2.1),42 explicado aparentemente
por el efecto protector hepático de los estrógenos, que además facilitan la
función de la insulina.43, 44 Así como los estrógenos protegen, los
andrógenos ejercen un potencial rol negativo al agravar la EHNA.
Origen étnico. El
riesgo relacionado con el origen étnico se ha investigado en grandes
poblaciones multiétnicas. Se considera que la prevalencia de hígado graso no
alcohólico es más alta en la población de origen hispano (45%) y es más baja
entre los afroamericanos (24%). Los caucásicos muestran una prevalencia
intermedia (33%).28 Las diferencias étnicas podrían relacionarse con los diferentes
grados de resistencia a la insulina, así como de adiposidad central visceral y
el índice de masa corporal equivalente, pero también pueden ser el resultado de
la genética, así como los factores socioeconómicos, incluyendo el tipo de
dieta, el ejercicio y el hábitat.
Alimentación. En
pacientes obesos con EHGNA, la grasa se acumula en el hígado anormalmente en
forma de triglicéridos, que se derivan de la lipólisis del tejido adiposo en
un 60%, de la lipogénesis de novo en el 26%, y un 15% de la dieta en forma de
quilomicrones.47 En este depósito anormal, el desequilibrio
dietético entre los ácidos grasos omega-6 y omega-3 parece ser un factor determinante.
La fructosa que se consume cada vez más como aditivo en bebidas comerciales
puede alterar el metabolismo de los lípidos. Existe evidencia que prueba que
el consumo elevado de fructosa desencadena un incremento de la lipogénesis de
novo, dislipidemia, resistencia a la insulina y obesidad con depósito de grasa
central;48, 49 este estímulo a la lipogénesis de novo,
contribuye en el depósito de grasa en la patogénesis de la EHGNA.
Otros factores. En
general se reconoce que tanto los factores genéticos como ambientales
contribuyen en la patogénesis de la EHGNA. Recientemente hay alguna evidencia
según la cual en la etiopatogenia de la EHNA también participan los cambios en
la microbiota intestinal y los antioxidantes. La absorción y también la malabsorción
de la fructosa pueden alterar la microbiota con las repercusiones
correspondientes a nivel hepático.
Cuándo
y cómo sospechar EHGNA/EHNA
La identificación oportuna de los niños con sobrepeso y obesidad es necesaria para evitar el desarrollo de SM y sus complicaciones. La única forma de orientar el diagnóstico de SM es tener en cuenta los criterios que lo definen: obesidad central o abdominal visceral, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial (HTA), niveles bajos de colesterol HDL, hiperglicemia e insulinorresistencia.51-55 Para algunos autores la EHGNA forma parte del SM, como definición, y para otros, éste es un factor de riesgo para desarrollarla. En cualquiera de las dos situaciones, todas las estrategias encaminadas a impedir la aparición de SM son igualmente válidas para disminuir el riesgo de EHGNA.
Se han documentado predictores
en el examen físico tan sencillos como la acantosis nigricans, marcador bien
conocido de resistencia insulínica que pudiera ser signo orientador de EHGNA en
más del 90% de los casos.56, 57 Los biomarcadores circulantes, entre los que se
destaca la adiponectina, catapepsina-D y citokeratina-18, han mostrado su
utilidad para diferenciar entre inflamación simple del hígado y esteatosis.
De
acuerdo con la EPSGAHN, a todos los niños obesos mayores de 3 años se les debe
realizar ultrasonido abdominal y función hepática como herramienta válida para
identificar infiltración grasa del hígado. Asimismo el ultrasonido ha mostrado
ser, en pacientes obesos, una buena herramienta para reconocer a quiénes se
debe realizar biopsia hepática y confirmar el diagnóstico. Igualmente,
la circunferencia de la cadera, masa grasa y grasa visceral, tienen una
significativa correlación para detectar EHGNA.
DIAGNOSTICO
Glucemia e
insulina: resistencia a la insulina
se calcula: HOMA-IR =
insulina en ayunas (μU/ml) x glucosa en ayunas (mg/dl) /405
Se presentan los valores
de corte. Prepúberes: niños: 2,67 (sensibilidad 88,2%, especificidad 65,5%),
niñas: 2,22 (sensibilidad 100%, especificidad 42,3%). En adolescentes niños:
5,22 (sensibilidad 56%, especificidad 93,3%), niñas: 3,82 (sensibilidad 77,1%,
especificidad 71,4%).65 Otros estudios en niños han definido globlalmente el
corte de HOMA-IR > 4,39.
Hepatograma.
Perfil Lipídico.
Autoinmunidad: Presencia
de anticuerpos anti nucleares y anti músculo liso.
Citokeratina-18
Imágenes: Ecografía, TAC,
RMN.
BIOPSIA
Diagnóstico
histológico
El estudio de la biopsia hepática es la prueba de oro porque identifica con certeza los cambios grasos; además de evaluar la inflamación (esteatohepatitis) y distinguir el grado de fibrosis, determina la evolución de la misma a la cirrosis.84 Incluye la presencia mixta de macro y microvacuolas con el predominio de las primeras, con desplazamiento del núcleo en más del 5% de hepatocitos, balonización, inflamación portal y perisinusoidal, megamitocondrias, cuerpos acidófilos y acumulación de glucógeno en los núcleos, con fibrosis que puede ser porto-portal y porto-centro-lobulillar o perisinusoidal.
El estudio de la biopsia hepática es la prueba de oro porque identifica con certeza los cambios grasos; además de evaluar la inflamación (esteatohepatitis) y distinguir el grado de fibrosis, determina la evolución de la misma a la cirrosis.84 Incluye la presencia mixta de macro y microvacuolas con el predominio de las primeras, con desplazamiento del núcleo en más del 5% de hepatocitos, balonización, inflamación portal y perisinusoidal, megamitocondrias, cuerpos acidófilos y acumulación de glucógeno en los núcleos, con fibrosis que puede ser porto-portal y porto-centro-lobulillar o perisinusoidal.
Schwimmer
caracterizó la esteatosis y la esteatohepatitis, y diferenció el compromiso
hepático con el adulto, sugiriendo dos tipos de patrones histológicos: el tipo
1, semejante al adulto con hígado graso mixto, con o sin fibrosis
perisinusoidal e inflamación lobular; y el tipo 2 descrito predominantemente en
el 51% de los niños con esteatosis macrovesicular con componente inflamatorio
portal, sin balonización, con o sin fibrosis
Indicación de la Biopsia
La edad del paciente es fundamental; cuando el paciente tiene un diagnóstico ecográfico de hígado graso, o alteraciones en el hepatograma con alteración enzimática, se la debe considerar en los siguientes escenarios:87
·
Menores de 3 años: luego de descartar exhaustivamente enfermedades
genéticas, metabólicas y sindromáticas.
·
Entre 3 a 10 años: si hay obesidad y se descartan enfermedades virales,
tóxicas, autoinmunes, metabólicas (enfermedad de Wilson).
·
En mayores de 10 años: si la ecografía y el hepatograma no se han
modificado luego de 6 meses de manejo con cambios en el estilo de vida
(alimentación y actividad física), la obesidad es central visceral o hay
antecedentes familiares de síndrome metabólico.
La histología que no debe ser propuesta como tamizaje y se debe
acompañar de: cociente aminotransferasas/ plaquetas, concentración en sangre de
vitamina D, fibrotest y FibroScan. En todos los casos se deben descartar
enfermedades tratables, tener un seguimiento ordenado secuencial, dar manejo
médico integral por lo menos por 6 meses y considerar pronóstico y riesgo,
antes de ordenar la biopsia.
Manejo Integral
Manejo general: intervención sobre los factores de riesgo, cambios en el
estilo de vida.
Los factores de riesgo para el desarrollo de hígado graso no alcohólico
en niños y adolescentes se pueden dividir en:91
·
No modificables: constitucionales, sexo masculino, etnia hispánica92 y
genéticos.
·
Modificables: constitucionales (obesidad visceral, resistencia a la
insulina, deficiencia de estrógenos) y dietéticos (alta ingesta de fructosa,
sacarosa y ácidos grasos omega 6 y baja ingesta de ácidos grasos omega 3).93
Los factores predictivos de evolución de esteatosis a cirrosis son:
circunferencia de la cadera, hiperglicemia, hipertensión arterial,
hiperinsulinemia en ayunas y el aumento de las enzimas hepáticas.94 Las
intervenciones sobre los factores de riesgo y cambios en el estilo de vida se
resumen en la Tabla 6.
El descenso de peso tiene un efecto favorable sobre la mejoría
significativa en los biomarcadores de estrés oxidativo y el patrón de omega 3,
asociado a la capacidad de su biosíntesis que tiene un rol central en el
tratamiento de la obesidad y alteraciones metabólicas ocasionadas por la
esteatosis hepática. Como las comorbilidades (síndrome metabólico, pre-diabetes
y DMT2) empeoran la severidad del hígado graso,91 el
ejercicio físico es el mayor y más eficiente estímulo para disminuir el
depósito de grasa. El ejercicio físico estimula la biogénesis mitocondrial (el
tejido muscular metaboliza más del 75% de los azúcares y las grasas), lo que
incrementa notablemente la sensibilidad a la insulina,95 con el aumento del número de transportadores
de glucosa musculares GLUT 4, disminuyendo la resistencia a la insulina. En un
plan de alimentación, la reducción de la ingesta de sacarosa y fructosa podría
ejercer un efecto benéfico dado que la fructosa, podría tener un rol como
pro-inflamatorio a nivel hepático.
Manejo farmacológico
Los cambios en el estilo de vida son hasta ahora la terapia más aceptada en EHGNA y comorbilidades asociadas,97 pero en algunos casos se requiere la administración de terapia farmacológica como parte del manejo para impedir la progresión de la enfermedad. Se utiliza como coadyuvante en pacientes que no tengan buena respuesta a las modificaciones en el estilo de vida.98, 99 Entre las ayudas farmacológicas que se han ofrecido se destacan:
Los cambios en el estilo de vida son hasta ahora la terapia más aceptada en EHGNA y comorbilidades asociadas,97 pero en algunos casos se requiere la administración de terapia farmacológica como parte del manejo para impedir la progresión de la enfermedad. Se utiliza como coadyuvante en pacientes que no tengan buena respuesta a las modificaciones en el estilo de vida.98, 99 Entre las ayudas farmacológicas que se han ofrecido se destacan:
·
Vitamina E y D: la eficacia de la vitamina E no es mayor que la que
produce la modificación en el estilo de vida y no es superior al placebo en
cuanto al cambio de los valores de ALAT, pero se ha demostrado en la
histología la mejoría en la balonización hepatocitaria.100, 101 Mientras que para la vitamna E hay
evidencia razonable para estar utilizándola desde hace más de una década, aún
no se ha establecido si la deficiencia de la D tiene efecto sobre el metabolismo
de los lípidos.102, 103
·
Metformina: es un agente que aumenta la sensibilidad a la insulina,
disminuye la producción de glucosa en hígado y aumenta la utilización de la
misma en el músculo; pero al igual que la vitamina E, no tiene mayor eficacia
que los cambios dietéticos y el estilo de vida.104
·
Ácido ursodeoxicólico: podría ser un hepatoprotector, al evitar el daño
mitocondrial que producen las sales biliares activando vías antiapoptóticas y
al favorecer las funciones inmunomoduladoras. Su uso en niño con EHGNA no ha
demostrado beneficio.105
·
Probióticos: se conoce de antemano que la alteración del epitelio
intestinal, en su función de barrera, aumenta el nivel de toxinas en sangre y
éstas a su vez pueden coadyuvar con el daño inflamatorio en la esteatosis; los
probióticos, al mejorar la función de barrera e impedir el sobrecrecimiento
bacteriano, disminuyen la endotoxemia y podrían ser factor protector en la
patogénesis de la EHGNA, mejorando los valores de ALAT, independientemente del
IMC.106
·
Ácidos grasos poliinsaturados: tienen efectos antiinflamatorios y
además aumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos; a
largo plazo (2 años) disminuyen los niveles de triglicéridos y mejoran los
valores de ALAT.107
Nuevas terapias
·
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: la utilidad de
los IECAS se basa en la capacidad que tiene el sistema renina-angiotensina
sobre la sensibilidad a la insulina, por lo que su bloqueo podría, como se ha
demostrado en algunos ensayos, disminuir los niveles de ALAT y la lesión
necroinflamatoria en las biopsias.108
·
Las combinaciones de vitamina E más DHA y de estas dos con Colina son
estrategias en curso. En estudios separados a la fecha, están pendientes sus resultados.98
Se debe tener en cuenta que, con el incremento de la obesidad en niños,
la EGHNA potencialmente puede llegar a EHNA, por lo que se debe estar alerta
para hacer prevención.
El futuro en el
manejo del hígado graso
Modificación de la microbiota intestinal
– Probióticos
En los últimos años numerosos investigadores han sugerido la modulación de la microbiota intestinal por probióticos, prebióticos y simbióticos como un posible enfoque para la obesidad y el hígado graso no alcohólico.106
En los últimos años numerosos investigadores han sugerido la modulación de la microbiota intestinal por probióticos, prebióticos y simbióticos como un posible enfoque para la obesidad y el hígado graso no alcohólico.106
Existen numerosos reportes, tanto en niños con sobrepeso como con
obesidad, que demuestran que el intestino presenta una alteración en la
microbiota intestinal109, 110 o
disbiosis, que explica por qué el papel de la microbiota intestinal en la EHGNA
ha ganado considerable atención.111 Como ya
se señaló en la EHGNA hay disrrupción de la barrera intestinal y producción de
diversas sustancias pro-inflamatorias con actividad directa a nivel hepático,
situación que se conoce como teoría eje hígado-intestino.112 Además, la microbiota intestinal podría
estar fuertemente influida por el consumo de grasas y azúcares refinados, lo
que estimularía al sistema inmunológico innato, iniciando la cascada inflamatoria.106 Son numerosos los trabajos que confirman los
efectos benéficos de los probióticos.111, 113 Se
ha demostrado que los niños obesos con EHGNA tratados con Lactobacillus GG
evidenciaron una significativa disminución (hasta normalización en el 80% de
los casos) en los valores séricos de ALAT,113 además del colesterol total,
lipoproteína de alta densidad, TNF-α, con mejoría de la sensibilidad a la
insulina.112
El efecto benéfico de los probióticos se demuestra cada vez con mayor
fuerza, y el VSL#3, multicepas y especies, es el más estudiado en EHGNA.114 Su administración por 4 meses redujo el
contenido graso del hígado evaluado por ecografía, así como una disminución
significativa del IMC.105 Además
del efecto sobre la grasa hepática, se ha reportado disminución de sustancias
pro-inflamatorias, TNF-α, interleuquina-6 y lipopolisacáridos.115
En resumen, la restauración de la microbiota intestinal podría resultar
en la normalización de la permeabilidad intestinal, aumento en la producción
de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y hormonas intestinales anorexígenas
(incluyendo GLP-1 y GLP-2),112 así como
la mejoría de la sensibilidad a la insulina.106
Pentoxifilina, silimarina y
bitartrato de cisteamina
Pentoxifilina: es un derivado de las metilxantinas, con propiedades hemorreológicas y es usado comúnmente en el tratamiento de la claudicación intermitente, mejora la flexibilidad de los glóbulos rojos, disminuye la viscosidad, mejora la glicolisis aeróbica y el consumo de oxígeno en los tejidos isquémicos. Además, en estudios humanos y animales se ha mostrado como un inhibidor no específico de la fosfodiesterasa, dando como resultado varios cambios fisiológicos a nivel celular: incrementa los niveles de AMP cíclico y disminuye el gen transcriptor del TNF-α, afectando varios pasos de la vía de citoquinas-quemoquinas. Como en modelos humanos y animales con EHGNA se encuentran incrementos séricos del TNF-α entre las citoquinas proinflamatorias, la pentoxifilina se ha planteado como un posible tratamiento.116
Pentoxifilina: es un derivado de las metilxantinas, con propiedades hemorreológicas y es usado comúnmente en el tratamiento de la claudicación intermitente, mejora la flexibilidad de los glóbulos rojos, disminuye la viscosidad, mejora la glicolisis aeróbica y el consumo de oxígeno en los tejidos isquémicos. Además, en estudios humanos y animales se ha mostrado como un inhibidor no específico de la fosfodiesterasa, dando como resultado varios cambios fisiológicos a nivel celular: incrementa los niveles de AMP cíclico y disminuye el gen transcriptor del TNF-α, afectando varios pasos de la vía de citoquinas-quemoquinas. Como en modelos humanos y animales con EHGNA se encuentran incrementos séricos del TNF-α entre las citoquinas proinflamatorias, la pentoxifilina se ha planteado como un posible tratamiento.116
Silimarina: Es un
derivado de la planta Silybum marianum,117 es un
antioxidante natural usado en forma general durante siglos para enfermedades
hepáticas.118-120 Algunos reportes usando solo silimarina
o en combinación con otros agentes en pacientes con EHNA han mostrado
beneficios, pero son estudios limitados, la mayoría a reportes de medicina
alternativa. Estudios realizados en ratas sugieren estabilización en la
membrana mitocondrial e inhibición del estrés oxidativo.118, 121 Sin embargo,
faltan estudios para recomendar su uso en humanos.119, 120
Bitartrato de cisteamina: es una
pequeña molécula de aminotiol que es fácilmente transportada a través de la
membrana celular.122 Se ha usado en cistinosis
y actúa reduciendo la acumulación intralisosomal de cisteína; también tiene
efecto antiapoptótico y antioxidante.123 En el
manejo de la EHGNA, específicamente en niños, la terapia con cisteamina por 24
semanas redujo las aminotransferasas, la adiponectina total, la leptina y
fragmentos de citoqueratina, mecanismos invocados para explicar su beneficio.123, 124
Receptores toll-like
Los receptores toll-like (TLR por sus siglas en inglés) son proteínas transmembrana que pertenecen a una de las 4 familias de los denominados receptores de reconocimiento de la inmunidad innata. No solo se encuentran en las membranas celulares de los macrófagos y de las células dendríticas; también están presentes en las membranas de células epiteliales, endoteliales y fibroblastos, que sin ser células especializadas en la inmunidad innata, participan del proceso de respuesta inflamatoria. También algunos TLR se expresan en los linfocitos T.125 Los TLR reconocen epítopes bacterianos, virales o fúngicos, y partículas endógenas de daño celular, participando en los mecanismos de autoinmunidad y en la respuesta injerto contra receptor.126 Los TLR tienen que ver con el daño hepático, al participar en el estímulo que activa las citoquinas proinflamatorias TNF-α, IL-, e IL-6. Además de los linfocitos, la activación del sistema inmune vía TLR dentro de los monocitos juega un papel importante, por ejemplo, en la fisiopatología de la DMT2.127,128 La expresión de los TLR se ha observado en todos los tipos de células hepáticas: hepatocitos,129, 130 células de Kupffer,129-131 células endoteliales sinusoidales,132 células estrelladas hepáticas,133 células epiteliales biliares,129 así como las células inmunes dendríticas del hígado.132
Los receptores toll-like (TLR por sus siglas en inglés) son proteínas transmembrana que pertenecen a una de las 4 familias de los denominados receptores de reconocimiento de la inmunidad innata. No solo se encuentran en las membranas celulares de los macrófagos y de las células dendríticas; también están presentes en las membranas de células epiteliales, endoteliales y fibroblastos, que sin ser células especializadas en la inmunidad innata, participan del proceso de respuesta inflamatoria. También algunos TLR se expresan en los linfocitos T.125 Los TLR reconocen epítopes bacterianos, virales o fúngicos, y partículas endógenas de daño celular, participando en los mecanismos de autoinmunidad y en la respuesta injerto contra receptor.126 Los TLR tienen que ver con el daño hepático, al participar en el estímulo que activa las citoquinas proinflamatorias TNF-α, IL-, e IL-6. Además de los linfocitos, la activación del sistema inmune vía TLR dentro de los monocitos juega un papel importante, por ejemplo, en la fisiopatología de la DMT2.127,128 La expresión de los TLR se ha observado en todos los tipos de células hepáticas: hepatocitos,129, 130 células de Kupffer,129-131 células endoteliales sinusoidales,132 células estrelladas hepáticas,133 células epiteliales biliares,129 así como las células inmunes dendríticas del hígado.132
De la misma forma como la síntesis de TNF-α, IL-6 e IL-1, puede ser
estimulada por el aumento de glucosa y de ácidos grasos circulantes en
distintos tejidos, además del adiposo, incluyendo hígado y músculo; también se
activa por el estímulo de los TLR, acciones que sumadas en la EHNA llevan a
inflamación y fibrosis progresiva. En las enfermedades crónicas del hígado,
incluyendo NASH, la permeabilidad intestinal resulta alterada por la disfunción
de las uniones estrechas epiteliales, la cual sugiere una exposición
permanente a altos niveles de TLR, ligados a productos bacterianos provenientes
del intestino que podrían llevar a la lesión hepática.134 Al mismo tiempo, el IL-1β estimula en las
células hepáticas estrelladas la producción de fibrosis,135 y los TRL-2 en ausencia de colina participan
en la inflamación y fibrosis del hígado, siendo las células de Kupffer las que
expresan el TRL-2.136
Por otro lado, para explicar el daño hepático cuando el paciente ingiere
dietas ricas en grasas, se ha observado en pacientes con EHNA con altos niveles
de triglicéridos en sangre, la presencia de ácidos palmítico y esteárico
ligados a TLR-4.137 En particular, el ácido
laúrico se ha encontrado en el inicio de la señalización del TLR-4 a nivel de
la línea de los macrófagos.138 A pesar
de lo demostrado, es claro que se requiere mayor investigación.
Receptores de ácidos biliares
(Farnesoid X receptor)
El receptor nuclear de ácidos biliares (Farnesoid X Receptor) FXR (gen NR1H4) es una proteína que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares que son activados por ligandos y se consideran sensores metabólicos.139 El FXR está involucrado principalmente en la regulación de la homeostasis de los ácidos biliares, así como también en el metabolismo de otros lípidos y de la glucosa, funciones preventivas de tumorogénesis hepática e intestinal, regeneración hepática, mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal y atenuación de efectos producidos por enfermedades colestásicas, a través de dos vías (principal y secundaria).140 Sus cuatro isoformas se expresan de manera específica en cada tejido; en hígado aparecen predominantemente dos FXRα1 (+) y FXRα1 (-).141 Recientemente han sido publicados estudios en fase 2 de investigación en adultos que apoyan el uso del ácido obeticólico (OCA), conocido también como INT-147 (derivado 6α etílico del ácido quenodeoxicólico CDCA), agonista selectivo de primera clase del receptor nuclear de ácidos biliares (FXR), a una dosis de 25 mg/día durante 72 días.142 Los resultados han mostrado incremento de la sensibilidad a la insulina, regulación de la homeostasis de la glucosa, modulación del metabolismo de los lípidos, efectos anti-inflamatorios, con disminución de la balonización hepatocitaria y anti-fibróticos con consecuente disminución de los marcadores de inflamación y fibrosis hepática en adultos con diabetes y EHGHA/EHNA.143 En niños esta terapia podría ser promisoria, si bien aún está en fase experimental en adultos.
El receptor nuclear de ácidos biliares (Farnesoid X Receptor) FXR (gen NR1H4) es una proteína que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares que son activados por ligandos y se consideran sensores metabólicos.139 El FXR está involucrado principalmente en la regulación de la homeostasis de los ácidos biliares, así como también en el metabolismo de otros lípidos y de la glucosa, funciones preventivas de tumorogénesis hepática e intestinal, regeneración hepática, mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal y atenuación de efectos producidos por enfermedades colestásicas, a través de dos vías (principal y secundaria).140 Sus cuatro isoformas se expresan de manera específica en cada tejido; en hígado aparecen predominantemente dos FXRα1 (+) y FXRα1 (-).141 Recientemente han sido publicados estudios en fase 2 de investigación en adultos que apoyan el uso del ácido obeticólico (OCA), conocido también como INT-147 (derivado 6α etílico del ácido quenodeoxicólico CDCA), agonista selectivo de primera clase del receptor nuclear de ácidos biliares (FXR), a una dosis de 25 mg/día durante 72 días.142 Los resultados han mostrado incremento de la sensibilidad a la insulina, regulación de la homeostasis de la glucosa, modulación del metabolismo de los lípidos, efectos anti-inflamatorios, con disminución de la balonización hepatocitaria y anti-fibróticos con consecuente disminución de los marcadores de inflamación y fibrosis hepática en adultos con diabetes y EHGHA/EHNA.143 En niños esta terapia podría ser promisoria, si bien aún está en fase experimental en adultos.
Péptido 1 similar al glucagón
El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es un péptido secretado por las células L endocrinas del intestino delgado. Forma parte de las hormonas peptídicas gastrointestinales integrantes del grupo de las incretinas. Su primera función conocida es la estimulación de la producción de insulina por las células β del páncreas. Se secreta a la circulación esplénica y portal en respuesta a la ingesta de alimento postprandial. Una vez en la circulación, la GLP-1 tiene una vida media corta (de 1 a 2 minutos) debido a su degradación rápida por la presencia de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP 4).144
El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es un péptido secretado por las células L endocrinas del intestino delgado. Forma parte de las hormonas peptídicas gastrointestinales integrantes del grupo de las incretinas. Su primera función conocida es la estimulación de la producción de insulina por las células β del páncreas. Se secreta a la circulación esplénica y portal en respuesta a la ingesta de alimento postprandial. Una vez en la circulación, la GLP-1 tiene una vida media corta (de 1 a 2 minutos) debido a su degradación rápida por la presencia de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP 4).144
Inicialmente ha sido estudiado por sus efectos sobre el metabolismo de
la glucosa, al reducir la glucosa plasmática y al mejorar la sensibilidad a la
insulina mediante el aumento de su liberación postprandial, disminución de la
secreción de glucagón y retraso del vaciamiento gástrico. Efectos adicionales
incluyen la reducción de la ingesta de energía, aumento de la saciedad y la
pérdida de peso, por lo que se ha usado como tratamiento en la DMT2 y se ensaya
en el tratamiento de la obesidad extrema.145En otros
estudios se ha demostrado que existen receptores para GLP-1 en los hepatocitos
humanos y se ha planteado su participación en el metabolismo de los lípidos
reduciendo la esteatosis hepática.146
En pacientes con DMT2 tratados con análogos del GLP-1 a los cuales se
les realizó resonancia magnética, se ha demostrado disminución progresiva del
depósito de lípidos en el hígado y disminución de GLP-1 o aumento de DPP 4 en
biopsias hepáticas en pacientes con esteatosis hepática.147
Se han experimentado las acciones de los agonistas de los receptores de
los GLP-1, como las exenatida y liraglutida, y los inhibidores de la DPP 4
(sitagliptina, sexagliptina y linagliptina), en su papel de disminuir la
esteatosis en individuos con infiltración grasa del hígado. Por lo tanto, se
necesita mayor conocimiento en cuanto a su real efecto sobre el metabolismo de
los ácidos grasos. Es necesario diseñar estudios clínicos en niños que evalúen
tanto la mejoría de la esteatosis como la esteatohepatitis y los posibles
efectos secundarios para poder recomendar su uso.
Conclusiones
La obesidad en niños y en
adultos se ha convertido en una pandemia cuya consecuencia inmediata es el
depósito de grasa en el hígado, a tal punto que se ha convertido en la primera
causa de hepatopatía tanto en adultos como en niños. Al contrario de Estados
Unidos, en Latinoamérica se desconoce el comportamiento epidemiológico de la
EHGNA/EHNA y por lo tanto no es posible la iniciación de las acciones
correspondientes para contrarrestar un problema de salud pública muy grave y
creciente. El conocimiento de su patogenia y los factores que inciden en su
desarrollo con su alarmante incremento, son el paso para tomar las primeras
decisiones: reconocer el problema y los factores desencadenantes, e implementar
los estudios multicéntricos que nos permitan medir la prevalencia e
incidencia para iniciar las acciones preventivas de un problema, tan
desconocido, como que su desarrollo no solo se da al poner en juego los
factores genéticos y los epigenéticos en el curso del crecimiento del niño y su
transición a la edad adulta, si no también, su presencia desde la época del
desarrollo embriológico, como recientemente se ha descrito.148 Significa, para el colmo de nuestro
desconocimiento, que nos estamos enfrentando a una enfermedad que se puede originar desde el comienzo de la vida in
útero.
