Para pacientes con diabetes que viajan a la República de Chile.
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sábado, 28 de octubre de 2017
DR. BERCOVICH: INSULINAS COMERCIALIZADAS EN CHILE
INSULINAS COMERCIALIZADAS EN CHILE
Para pacientes con diabetes que viajan a la República de Chile.
Para pacientes con diabetes que viajan a la República de Chile.
martes, 24 de octubre de 2017
DR. BERCOVICH: INSULINAS EN ARGENTINA
INSULINAS COMERCIALIZADAS EN ARGENTINA 2017
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sábado, 12 de agosto de 2017
DR.BERCOVICH: DEGLUDEC VERSUS GALARGINE
FROM:
THE NEW
ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
ORIGINAL ARTICLE
Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in
Type 2 Diabetes
Steven P. Marso, M.D., Darren K. McGuire, M.D., Bernard Zinman, M.D.,
Neil R. Poulter, F.Med.Sci., Scott S. Emerson, M.D., Ph.D., Thomas R. Pieber,
M.D., Richard E. Pratley, M.D., Poul-Martin Haahr, M.D., Martin Lange, M.D.,
Ph.D., Kirstine Brown-Frandsen, M.D., Alan Moses, M.D., Simon Skibsted, M.D.,
Ph.D., Kajsa Kvist, Ph.D., and John B. Buse, M.D., Ph.D., for the DEVOTE Study Group*
June 12, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1615692
BACKGROUND
Degludec is an ultralong-acting,
once-daily basal insulin that is approved for use in adults, adolescents, and
children with diabetes. Previous open-label studies have shown lower day-to-day
variability in the glucose-lowering effect and lower rates of hypoglycemia
among patients who received degludec than among those who received basal
insulin glargine. However, data are lacking on the cardiovascular safety of degludec.
METHODS
We randomly assigned 7637 patients
with type 2 diabetes to receive either insulin degludec (3818 patients) or
insulin glargine U100 (3819 patients) once daily between dinner and bedtime in
a double-blind, treat-to-target, event-driven cardiovascular outcomes trial.
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first
occurrence of an adjudicated major cardiovascular event (death from
cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) with
a prespecified noninferiority margin of 1.3. Adjudicated severe hypoglycemia,
as defined by the American Diabetes Association, was the prespecified,
multiplicity-adjusted secondary outcome.
RESULTS
Of the patients who underwent
randomization, 6509 (85.2%) had established cardiovascular disease, chronic
kidney disease, or both. At baseline, the mean age was 65.0 years, the mean
duration of diabetes was 16.4 years, and the mean (±SD) glycated hemoglobin
level was 8.4±1.7%; 83.9% of the patients were receiving insulin. The primary
outcome occurred in 325 patients (8.5%) in the degludec group and in 356 (9.3%)
in the glargine group (hazard ratio, 0.91; 95% confidence interval, 0.78 to
1.06; P<0.001 for noninferiority). At 24 months, the mean glycated
hemoglobin level was 7.5±1.2% in each group, whereas the mean fasting plasma
glucose level was significantly lower in the degludec group than in the
glargine group (128±56 vs. 136±57 mg per deciliter, P<0.001). Prespecified
adjudicated severe hypoglycemia occurred in 187 patients (4.9%) in the degludec
group and in 252 (6.6%) in the glargine group, for an absolute difference of
1.7 percentage points (rate ratio, 0.60; P<0.001 for superiority; odds
ratio, 0.73; P<0.001 for superiority). Rates of adverse events did not
differ between the two groups.
CONCLUSIONS
Among patients with type 2 diabetes
at high risk for cardiovascular events, degludec was noninferior to glargine
with respect to the incidence of major cardiovascular events.
miércoles, 28 de junio de 2017
DR. BERCOVICH: INSULINA TRESIBA
INSULINA TRESIBA
Resumen del EPAR para
el público general Tresiba insulina Degludec.
El presente documento
resume el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) de Tresiba. En él se
explica cómo el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha evaluado dicho
medicamento y emitido un dictamen favorable para su autorización de comercialización
y unas recomendaciones sobre las condiciones de su uso.
Tresiba es un medicamento que contiene el principio activo
insulina degludec. Se presenta en solución inyectable en un cartucho (100
unidades/ml) y en pluma precargada (100 unidades/ml y 200 unidades/ml). ¿Para
qué se utiliza Tresiba? Tresiba se utiliza para tratar la diabetes de tipo 1 y
de tipo 2 en adultos y en niños de entre 1 y 18 años. Este medicamento solo se
podrá dispensar con receta médica.
Tresiba debe inyectarse una vez al día,
preferentemente a la misma hora cada día. Tresiba se administra por vía
subcutánea mediante inyección en el muslo, la zona superior del brazo o la
pared abdominal (sobre la parte delantera de la cintura). Siempre se debe cambiar
el punto de inyección dentro de una misma zona para reducir el riesgo de
lipodistrofia (alteraciones en la distribución de la grasa corporal) debajo de
la piel, lo cual puede afectar a la cantidad de insulina que se absorbe. La
dosis correcta se determina de forma individual para cada paciente. En la
diabetes de tipo 1, Tresiba siempre se debe utilizar en combinación con una
insulina de acción rápida que se inyecta durante las comidas. En la diabetes
tipo 2, Tresiba se puede administrar en monoterapia o en combinación con otros
hipoglucemiantes orales.
La diabetes es una enfermedad en la que el
organismo no produce insulina suficiente para controlar las concentraciones de
glucosa en sangre o es incapaz de utilizar la insulina de manera eficaz.
Tresiba es un sustituto de la insulina que se asemeja mucho a la insulina
natural con la diferencia de que es absorbida más lentamente en el organismo y
necesita más tiempo para alcanzar su objetivo. Esto significa que Tresiba tiene
un periodo de actuación largo. Tresiba actúa de la misma forma que la insulina
producida naturalmente y contribuye a que la glucosa pase de la sangre al
interior de las células. Controlar la concentración de glucosa en sangre
permite reducir los síntomas y complicaciones de la diabetes.
Estudios realizados
con Tresiba:
Tresiba se ha
estudiado en tres estudios principales en los que participaron 1 578 adultos
con diabetes de tipo 1 en los que se comparó Tresiba (en combinación con una
insulina de acción rápida en las comidas) con la insulina glargina o la
insulina detemir (otras insulinas de acción prolongada). En otros seis estudios
principales en los que participaron 4 076 adultos con diabetes de tipo 2 se
comparó Tresiba con la insulina glargina, la insulina detemir o la sitagliptina
(un medicamento que se toma por vía oral para la diabetes tipo 2). En caso
necesario, también se podría administrar a los pacientes otros medicamentos
para la diabetes o insulina de acción rápida durante las comidas. Otro estudio
principal en el que participaron 177 adultos con diabetes de tipo 2 investigó
la eficacia de combinar Tresiba y liraglutida (un agonista del receptor GLP-1).
Tresiba también se comparó con la insulina detemir en un estudio principal en
el que participaron 350 niños de entre 1 y 18 años con diabetes tipo 1. A los
pacientes se les administró igualmente insulina de acción rápida durante las
comidas. Tras 26 semanas de tratamiento, los pacientes podían bien interrumpir
el tratamiento o bien continuarlo durante un periodo máximo de un año. Todos
los estudios midieron las concentraciones en sangre de una sustancia denominada
hemoglobina glicosilada (HbA1c), que es el porcentaje de hemoglobina en sangre
unida a la glucosa. La HbA1c proporciona una indicación de hasta qué punto se
controla bien la glucemia. Los estudios duraron seis meses o un año. ¿Qué beneficios
ha demostrado tener Tresiba durante los estudios? Los estudios han demostrado
que Tresiba era como mínimo tan eficaz como las demás insulinas de acción
prolongada para el control de la glucemia en adultos con diabetes de tipo 1 y
tipo 2 y más eficaz que la sitagliptina en adultos con diabetes de tipo 2. En
todos los estudios la reducción media de los niveles de HbA1c con Tresiba fue
del 0,6 % en adultos con diabetes de tipo 1 y del 1,2 % en adultos con diabetes
de tipo 2. En los niños, los efectos de Tresiba en el control de la glucemia
fueron similares a los de la insulina detemir. Tras 26 semanas de tratamiento
con Tresiba, la reducción media de los niveles de HbA1c fue del 0,2 % (la HbA1c
pasó del 8,2 % al 8,0 %) en comparación con la reducción del 0,3 % en el caso
de la insulina detemir (la HbA1c pasó del 8,0 % al 7,7 %). Tresiba
EMA/27727/2015 Página 2/3
El efecto adverso más frecuente de Tresiba
(observado en más de un paciente de cada 10) es la hipoglucemia (concentraciones
bajas de glucosa en sangre). Para consultar la lista completa de efectos
adversos y restricciones de Tresiba, ver el prospecto. ¿Por qué se ha aprobado
Tresiba? El CHMP concluyó que Tresiba es eficaz en el control de las
concentraciones de glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 1 y de
tipo 2. Con respecto a su seguridad, el Comité concluyó que Tresiba es, en
general, seguro y que sus efectos adversos son comparables a los observados en
otros análogos de la insulina, sin que se hayan notificado efectos adversos
inesperados. También cabe destacar que Tresiba reduce el riesgo de hipoglucemia
nocturna en pacientes con diabetes de tipo 1 y de tipo 2. El CHMP indicó que la
formulación de mayor concentración de Tresiba satisfacía una necesidad médica
en pacientes que requieren mayores dosis de insulina (como los pacientes con
sobrepeso), lo que permitiría a estos pacientes tomar la dosis diaria en una
única inyección en vez de en dos. Para los adolescentes con diabetes de tipo 2,
el CHMP concluyó que aunque la seguridad y la eficacia solo se habían mostrado
para la diabetes de tipo 1, los resultados de los estudios en adolescentes con
tipo 1 y otros estudios en adultos con tipo 2 podrían aplicarse a los
adolescentes con diabetes de tipo 2. El CHMP decidió que los beneficios de
Tresiba son mayores que sus riesgos y recomendó autorizar su comercialización.
Se ha elaborado un
plan de gestión de riesgos para garantizar que Tresiba se administra de una
forma lo más segura posible. Basándose en este plan, se ha incluido en el
Resumen de las características del Producto y el prospecto de Tresiba la
información sobre seguridad que incluye las precauciones pertinentes que deben
tomar los profesionales sanitarios y los pacientes. La empresa que comercializa
Tresiba proporcionará material educativo a los profesionales sanitarios
responsables de tratar o dispensar medicamentos a los diabéticos, destinado en
concreto a aumentar la información sobre la formulación de la nueva
concentración de Tresiba para garantizar que se ha recetado al paciente la
dosis correcta. También aportará a los pacientes material de formación con
instrucciones sobre el uso correcto de Tresiba, que deberá ser entregado por el
médico, además de recibir una formación adecuada. Otras informaciones sobre
Tresiba La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida
en toda la Unión Europea para Tresiba el 21 de enero de 2013. El EPAR completo
de Tresiba se puede consultar en la página web de la Agencia:
ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
Para mayor información sobre el tratamiento con Tresiba, lea el prospecto
(también incluido en el EPAR) o consulte a su médico o farmacéutico. Fecha de
la última actualización del presente resumen: 01-2015. Tresiba EMA/27727/2015 P
European Medicines Agency
DR. BERCOVICH: INSULINAS BIOSIMILARES
INSULINAS BIOSIMILARES
INICIO DE PRESCRIPCIONES CON INSULINA ABASAGLAR®
BIOSIMILAR: Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
un medicamento biosimilar es un medicamento biológico que se desarrolla para
que sea similar a un medicamento biológico ya existente (el «medicamento de
referencia»). Los biosimilares no son iguales a los genéricos, que tienen
estructuras químicas más simples y se consideran idénticos a sus medicamentos
de referencia . El principio activo de un biosimilar y su medicamento de
referencia es esencialmente la misma sustancia biológica, aunque existen
ligeras diferencias debido a la complejidad de su naturaleza y a los métodos de
producción. Al igual que el medicamento de referencia, el biosimilar posee un
grado de variabilidad natural. La EMA aplica unos criterios estrictos en la
evaluación de los estudios que comparan la calidad, la seguridad y la eficacia
de estos medicamentos. Cuando se autoriza, se demuestra que la variabilidad y
las diferencias entre él y su medicamento de referencia no afectan a la
seguridad ni a la eficacia . En general, un medicamento biosimilar se utiliza
en la misma dosis para tratar la misma enfermedad. Si existieran precauciones
específicas que deban considerarse a la hora de tomar el medicamento de referencia,
en general también serán aplicables al biosimilar . El Departamento de Salud
del Gobierno Vasco, impulsan la
utilización de biosimilares ya que mejora la eficiencia y ayuda a contener el
gasto sanitario. Los medicamentos biosimilares (medicamentos similares en
calidad, seguridad y eficacia a los productos de referencia) son una
alternativa equivalente y más económica, lo que no sólo contribuye a la
sostenibilidad del sistema sanitario público, sino que supone un mejor acceso
de los pacientes a las terapias biológicas. Esto significa que se podrá tratar
a un mayor número de pacientes con el presupuesto disponible o, si así se
decide, se podrán destinar recursos liberados a la financiación de otros tratamientos.
Recientemente se ha comercializado un medicamento biosimilar de la insulina
glargina (ABASAGLAR® 100 U/ML solución inyectable 5 pluma precargadas de 3 ml)
para el tratamiento de la diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños a
partir de dos años de edad .Usar ABASAGLAR®en
lugar de insulina LANTUS, supone un ahorro estimado anual por paciente para el
sistema sanitario de 96€. Si todos los nuevos pacientes iniciaran el
tratamiento con el biosimilar ABASAGLAR®, se estima un ahorro durante el primer
año de 156.000€. Debido al ahorro que supondría la sustitución de la insulina
glargina LANTUS® por su biosimilar sin afectar a la eficacia ni a la seguridad
de los tratamientos, se recomienda utilizar el biosimilar ABASAGLAR®en todos
los pacientes que inicien tratamiento con insulina glargina.
BIBLIOGRAFIA:
1. European Medicines
Agency. Preguntas y respuestas sobre medicamentos biosimilares (medicamentos
biológicos similares). 27 de septiembre de 2012. EMA/837805/2011. Disponible
en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020
062.pdf
2. European Medicines
Agency: Ficha técnica de ABASAGLAR.
http://www.ema.europa.eu
domingo, 18 de junio de 2017
DR: BERCOVICH: BIOTATUAJES Y DIABETES
BIOTATUAJES
Dermal Abyss es un proyecto del MIT Media Lab en
conjunto con la Harvard Medical School y otros investigadores que indaga esta
variante de biointerfaces que usan la superficie del cuerpo como “pantalla”
para mostrar información visual. En este caso se trata de tatuajes aplicados
con técnicas convencionales con tintas que cambian de color dependiendo de las
variaciones bioquímicas en el cuerpo de quien los lleva.
El equipo investiga actualmente
tres tipos de biosensores que cambian de color cuando se producen variaciones
en el pH, en los niveles de glucosa y en los niveles de sodio. Los tres son
susceptibles de tener diversas aplicaciones, incluso asociadas con el
diagnóstico médico.
Aunque de momento se trata de la
exposición de una idea en exploración, los investigadores creen que el futuro
un biotatuaje que reacciona y cambia de color según
el nivel de glucosa ofrecerá a los diabeticos una forma indolora —una vez hecho
el tatuaje— de conocer en todo momento si hay cambios en los niveles de azúcar
y si es necesario inyectar insulina.
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The Tangible Media Group seeks creative,
technically competent, hard-working, and team-oriented graduate students.
Applicants are expected to have a strong interest in HCI (Human-Computer
Interaction) research and experience in Interaction Design. Successful
applicants possess varied technical and design skills in computer programming,
electrical engineering, mechanical engineering, as well as
interaction/product/architectural design. Oral and written communication skills
are essential, as work is regularly presented to visitors and submitted to
major conferences and journals.
To apply, submit an application through
the MIT Media Lab application process. Applications are due in
December, and decisions are released in March (see this year’s calendar). Note
that we only accept new masters students. If you wish to pursue a PhD with the
Tangible Media Group, we expect you to first complete a masters from the MIT
Media Lab. We do not accept students directly into the PhD even with masters
from other institutions.
A full application should include a
portfolio of past work (designs, publications, patents, etc.) and a description
of technical skills, experiences and research interests. If you decide to apply
to the Tangible Media Group, please email a full resume and a link to your
portfolio to tangible-admission@media.mit.edu in addition to completing the official
application.
UNDERGRADUATE
STUDENTS (UROPS)
The Tangible Media Group has UROP openings for technically talented
hard-working MIT undergraduates, developing software, electronics, and
mechanisms for working prototypes of Tangible User Interfaces. Strong
programming skills, electrical /mechanical engineering skills, and design aesthetics
required. In some cases, UROP students have joined the group as graduate
students. Please see the UROP openings page for available positions and
application procedures.
POST DOC
The Tangible Media Group is seeking a postdoc for a
one to two-year appointment. Applicants should have an outstanding research
track record in the field of HCI and interaction design and have technical
expertise in one or more domain (CS, EE, ME including fabrication). The
position involves managing research within the group, guiding junior
researchers and students, and coordinating collaborative projects with corporate
sponsors.
To apply, please send us a link to a portfolio of
past work (projects, publications, patents, etc.), a full CV, and a description
of technical skills, experiences and research interests. Please email all
materials to tangible-postdoc@media.mit.edu with the subject "Postdoc
Application". Self-funded applicants through scholarships or fellowships
will receive priority consideration.
martes, 16 de mayo de 2017
DR. BERCOVICH: DIABETES NEONATAL
DIABETES NEONATAL
La diabetes mellitus neonatal insulinodependiente es una
enfermedad rara que afecta a 1 niño de cada 400 a 600.000. Se han definido dos
entidades clínicas separadas según su progresión y desenlace: diabetes neonatal
transitoria (DNT) y diabetes neonatal permanente (DNP). Sin importar su tipo,
la diabetes neonatal generalmente se asocia a retraso en el crecimiento
intrauterino debido a la secreción de insulina anormalmente baja durante la
vida fetal. La aparición ocurre durante los primeros diez días de vida en 3/4
de los niños. Los signos incluyen poliuria, deshidratación y dificultades para
deglutir. La hiperglucemia combinada con bajos niveles de insulina confirma el
diagnóstico. En estos pacientes no se encuentran marcadores genéticos de la
diabetes insulinodependiente de tipo I. Los recién nacidos afectados reciben
insulina. En las formas transitorias, a menudo se puede suspender la terapia
con insulina antes de los 18 meses de edad. Sin embargo, algunos pacientes
jóvenes conservan durante la adolescencia la tolerancia anormal a la glucosa, y
la recurrencia de la diabetes. Como resultado, estos pacientes requieren un
seguimiento a largo plazo. La evolución clínica de la enfermedad es el único
criterio que diferencia entre los dos tipos de diabetes neonatal. En cuanto a
los datos genéticos referentes a la diabetes neonatal transitoria, se sabe que
la enfermedad se transmite por vía paterna en los casos familiares descritos,
aunque el padre no esté necesariamente afectado. En 10 pacientes no
relacionados con DNT se encontró una disomía uniparental del cromosoma paterno
6. Recientemente, se ha observado, en algunos pacientes, la presencia de un
brazo largo parcialmente duplicado del cromosoma 6 paterno. Un caso de PND con
agenesia del páncreas se ligó a una mutación del gen codificante para un factor
de transcripción implicado en el desarrollo del páncreas.
Diabetes neonatal
Colaboradores: Barrio R, Hospital Ramón y Cajal
(Madrid). Bonet M, Hospital Virgen del Mar (Barcelona). Carles C, Hospital La
Fe (Valencia). Gastaldo E (Hospital de la Ribera, Alcira, Valencia). Hermoso F,
Hospital clínico de Valladolid. López MJ, Hospital Clínico (Valencia).
López-Siguero JP, Hospital Carlos Haya (Málaga). Oyarzabal M, Hospital Virgen
del Camino de Pamplona. Rica I, Hospital de Cruces (Vizcaya). Sobradillo B,
Hospital de Basurto (Vizcaya). Vargas F. Hospital General de Elche (Alicante).
Introducción
La diabetes neonatal se define como la aparición de
hiperglucemia que precisa tratamiento insulínico al menos durante dos semanas y
que se presenta en el primer mes de vida, más comúnmente en las dos primeras
semanas, aunque diversos autores amplían dicho periodo hasta el tercer mes1. Clásicamente se han descrito
dos formas clínicas de presentación de la enfermedad: transitoria,
con resolución en los primeros 18 meses de vida y predisposición a diabetes
posterior en la edad juvenil o incluso con un intervalo silente de más de 30
años y permanente2. Podría considerarse una tercera
forma " recidivante "aquella que tras un periodo
clínico de normalidad en el control de la glucemia, 5-20 años después, aparece
de nuevo una hiperglucemia con cetosis que requiere insulina y que evoluciona
hacia la diabetes permanente3. Se cree que son formas de
evolución que expresan una gravedad distinta de una misma enfermedad. Por la
forma de presentación es difícil definir cuál va a ser la evolución posterior;
quizá las que tienen un comienzo más tardío son las que perduraran y precisaran
tratamiento insulínico de por vida. Desde el punto de vista genético existen
conocimientos actualizados que las clasifican hasta en cuatro categorías,
implicando alteraciones en el cromosoma 64.
Incidencia
La diabetes de comienzo neonatal es una entidad muy
infrecuente (0,25% del total de la diabetes), 1/400.000 recién nacidos vivos en
USA5. El estudio de Mühlendahl de 1995, encuentra en la
población alemana un caso por cada medio millón de recién nacidos vivos aunque
la incidencia real puede ser aún más baja, en torno a 1/600.0001. Sin embargo la incidencia en la
India se ha descrito bastante más elevada y en forma de diabetes neonatal
permanente6; en un estudio entre los años 1989-1994, estiman
una incidencia de 1,788 ± 0,82 por 100.000 recién nacidos vivos por año, siendo
la incidencia de diabetes mellitus en niños menores de 5 años en esta misma
población y periodo de estudio de 2,4 por 100.000 niños, constituyendo el 41,6%
de todos los casos de diabetes mellitus en esta población; cabe destacar la
importante consanguinidad de los padres con elevada y significativa prevalencia
de diabetes mellitus insulinodependiente y no insulino-dependiente en los
miembros de la familia. La diabetes de comienzo neonatal se ha descrito
mayormente como una entidad esporádica, rara vez puede aparecer con carácter
familiar, y cuando ocurre la asociación más frecuente son dos hermanos1,7 y padre e hija8,9, implicándose otros factores
genéticos e inmunológicos y no siempre tiene un comienzo neonatal aunque sí
precoz, de lactante o primera infancia10,11.
Etiología
Es de causa desconocida desde el punto de vista
etiopatogénico, se ha descrito aplasia pancreática con ausencia congénita de
los islotes y selectiva agenesia de células b12. Se ha comprobado la existencia
de un déficit de insulina en los pacientes afectos mediante estudios de reserva
pancreática o valoración de los niveles de Péptido-C basal13; no se manifiestan los mismos
hechos que aparecen en otros tipos de diabetes insulino-dependiente, como son
la alteración inmune y la asociación con determinados haplotipos del complejo
mayor de histocompatibilidad. En la diabetes neonatal permanente cabe pensar
que en el páncreas hay algo más que una inmadurez de la célula b pancreática1.
Fisiopatología
La explicación fisiopatológica de la enfermedad más
aceptada en la actualidad se orienta hacia una inmadurez de la célula b
pancreática, con insuficiente respuesta a la hiperglucemia12. Dicha inmadurez posteriormente
se va ir corrigiendo en la mayoría de las ocasiones y disminuirán los
requerimientos de insulina al mismo tiempo que aumentarán los valores de
Péptido-C, hasta llegar a suspender el tratamiento insulínico en la mayoría de
los individuos. Esto explica que las formas predominantes de la enfermedad sean
las transitorias, aunque existen formas aún más infrecuentes debidas a agenesia
o hipoplasia pancreática, e incluso agenesia selectiva de los islotes
pancreáticos con mantenimiento de la función exocrina de la glándula. Por tanto
la valoración inicial o el seguimiento del péptido- C nos orientará sobre la
forma de evolución14-16.
Aspectos genéticos
Desde el punto de vista genético la diabetes
neonatal transitoria se ha visto asociada con alteraciones en el brazo
largo del cromosoma 6 (6q24). Se conoce que en individuos normales el cromosoma
6 de origen materno está sometido a imprinting genómico. Es decir, no se
expresa por lo que sólo presentan la copia procedente del gen paterno.
Diferentes estudios en niños con diabetes neonatal
transitoria han observado que éstos presentan doble carga genética de los genes
codificados en el brazo largo del cromosoma 617. Esto puede deberse a
alteraciones en alguno de estos tres niveles:
*isodisomía paterna: El descendiente hereda dos
copias del mismo cromosoma de su padre (región 6q22-q25) y ninguno de la madre.
Este individuo presenta dos copias de la región ya que ninguna estará
improntada, es decir, tiene doble dotación genética de los genes que se
encuentran en esta zona;
*duplicación no balanceada de la región 6q de origen
paterno;
*pérdida del imprinting materno: Alteraciones en la
metilación del promotor del gen de origen materno conllevarían su expresión (la
ausencia de impronta del gen, implica su expresión), lo que generaría una doble
carga genética: se expresaría el gen procedente del padre, y también el gen
procedente de la madre.
Se ha propuesto el gen ZAC/PLAGL1 como posible
candidato a causar la diabetes neonatal transitoria ya que éste se encuentra
improntado en el cromosoma materno a nivel de metilación del promotor y por
tanto, en individuos no enfermos, sólo se expresa el gen de origen paterno. El
gen ZAC codifica para una proteína de dedos de zinc implicada
en la regulación de la apoptosis y parada del ciclo celular a nivel de G1. Se trata de un regulador de la
transcripción del receptor de tipo 1 del péptido activador de la adenilato
ciclasa hipofisaria, que a su vez es un importante regulador intra-islote de la
secreción de insulina estimulada por glucosa18.
En lo que se refiere a la base genética de la forma
permanente, sólo hay un caso demostrado en humanos19 sin embargo, son varios los
genes candidatos (fig 1). Todos ellos son factores importantes en la formación
de las células b pancreáticas como se ha demostrado en experimentos en ratón
K.O.
Figura 1. Genes candidatos importantes en la
formación de célula b pancreática.
Otros genes propuestos son:
*NEUROD/BETA2: experimentos en ratones K.O. señalan la
ausencia en la formación de islotes maduros20.
*CDK4: es un importante regulador del ciclo celular.
Trabajos en ratón señalan que su ausencia genera diabetes deficiente de
insulina debido a una disminución en el número de células b pancreáticas,
mientras que su activación genera hiperplasia de este tipo celular21.
*NGN3: precursor de las células endocrinas
pancreáticas, imprescindible para la aparición de ISL1 y NEUROD22.
Clínica
La forma de presentación más comúnmente descrita es
la transitoria. Los signos y síntomas de ambas formas son idénticos, es común
que comience precozmente, antes de la segunda semana de vida. Las cifras de
glucosa pueden estar francamente elevadas, con frecuencia superiores a 500
mg/dl, pero la presentación con cetoacidosis es infrecuente e incluso no se
relaciona con la duración de la enfermedad23,24; puede aparecer con otros
cuadros asociados25. También es frecuente el antecedente de escaso
crecimiento intrauterino y bajo peso al nacimiento, probablemente en relación
con el déficit de insulina durante la vida intrauterina. El retraso intrauterino
afecta preferentemente al peso, aunque también a la talla y al perímetro
craneal, lo que sugiere sufrimiento fetal crónico, en embarazos incluso a
término26. Esto indica una secreción de insulina intraútero
insuficiente.
Concomitantemente se han asociado otros trastornos
como son, anemia, macroglosia, hipotiroidismo, enfermedad celiaca, diarrea
intratable, defectos del septum ventricular, hemorragia intracraneal; algunas
de ellas pueden ser patología asociada al bajo peso y/o pretérmino13,27.
Existe un único síndrome conocido en el que aparece
la diabetes neonatal asociada a otras alteraciones, el síndrome de
Wollcott-Rallison con displasia epifisaria múltiple asociada28. Mühlendahl y cols en su estudio
encuentran en 6 de los pacientes este síndrome1.
La remisión de la enfermedad que ocurre en los 18
primeros meses es la situación más frecuente, sin embargo siempre debemos tener
en cuenta que hay casos recurrentes, tras 510 años de periodo silente,
asintomático incluso superiores29, que nos obligará a una
vigilancia; es probable que los estudios genéticos nos ayudarán a definir estas
situaciones.
Diagnóstico
En ocasiones existen "hiperglucemias
transitorias", de diferente duración asociadas a otros trastornos, como
prematuridad o deshidratación, no siempre inducidas por la ingesta de
concentraciones elevadas de glucosa. En estas situaciones se han descrito
hipoinsulinizaciones y niveles de Péptido-C disminuidos, llegando a precisar
tratamiento insulínico13-23.
Si bien el diagnóstico parece claro ante la
presencia de hiperglucemia y glucosuria, deben descartarse otras causas
desencadenantes de este trastorno, entre las cuales se encuentran situaciones
de estrés (cirugía, anestesia, sepsis, enfermedad respiratorio, hipoxia,
hemorragia cerebral), fármacos (corticoides, estimulantes del centro
respiratorio - teofilina, cafeína), metabolopatías (aciduria metabólica,
alaninuria) y por último la infusión de glucosa o lípidos, sobre todo en recién
nacidos con retraso de crecimiento intrauterino (tabla 1).
Tratamiento
No sólo la evolución es variable sino también la
respuesta inicial al tratamiento. Aunque se trate de una diabetes que se
muestra exclusivamente con hiperglucemia, el tratamiento debe ser la insulina,
pues la terapia con hipoglucemiantes orales no está indicada. Se ha
estandarizado inicialmente el uso de la insulina intravenosa continua, sin duda
es la forma más fácil de manejar a estos pacientes para evitar hipoglucemias e
hiperglucemias. La complicación en cuanto al manejo terapéutico de estos
pacientes es posterior pues los lactantes hacen mayor número de ingestas, con
gran riqueza en hidratos de carbono, y existe una sensibilidad elevada a la
insulina. Se precisa por tanto personal especializado en el cuidado de estos
pacientes, así como la utilización de diluciones para la insulinoterapia
precisa. En general no muestran insulinoresistencia, pero en algunas ocasiones
han requerido para un control adecuado de las glucemias más de 1U/ kg/ día.
Estudio poblacional
En un intento de conocer la incidencia y forma de
presentación de la diabetes neonatal en nuestro país, se ha llevado a cabo una
recogida de datos invitando a neonatólogos y diabetólogos de los diferentes
hospitales a participar en el estudio. Solo se han recogido doce casos, unos
antiguos y otros de reciente aparición. Conocemos por la literatura que la incidencia
no es muy elevada. En algunas comunidades autónomas, como es el caso de
Navarra, no existe ningún paciente registrado en los últimos 20 años. Da la
impresión que hay un incremento en la incidencia en los últimos años, tal y
como ocurre con la diabetes de lactante y/o de niños menores de cinco años,
pero quizá no se disponía de datos de los pacientes más antiguos. Al tratarse
solamente de doce casos, los datos más relevantes obtenidos se expresan en las
tablas siguientes: la tabla 2 hace referencia a los datos recogidos en el
debut, la tabla 3 a los datos relacionados con la duración de la gestación y
retraso de crecimiento intrauterino, y por último la tabla 4 a la evolución de
los pacientes.
En nuestra serie destacamos:
1. Los casos recogidos incluyen en su mayoría
(83,38%) pacientes que han iniciado la diabetes precozmente: < 1 semana: 6
(54,5%), 1 semana - 1 mes: 3 (25%), > 1 mes: 2 (18,2%), lo que podría indica
es un defecto secretor de insulina precoz, ya intraútero por inmadurez de la
célula b. Los otros dos pacientes fueron diagnosticados más tarde, a los 2,5 y
3 meses.
2. Aunque presentaron glucemias francamente
elevadas (Hiperglucemia inicial: 538 ± 309 mg/dl; Mediana: 452 (rango: 2301416)(,
la cetoacidosis al debut resulta infrecuente en nuestra serie (25%), tal y como
ha sido descrito en estudios previos.
3. La valoración de los niveles de péptido-C al
inicio de la enfermedad fue realizada en 9 pacientes con una única
"determinación basal", comprobándose valores muy disminuidos de 0,2 a
0,68 ng/dl; en los 3 pacientes en los que inicialmente se hizo el "test de
reserva pancreática" (basal y tras glucagón), se aprecio: en el caso 8,
respuesta parcial (0,9 1,5), el seguimiento de este parámetro indicó
recuperación y resultó una diabetes neonatal transitoria y los otros 2 casos,
el 2 (transitorio) mostró una respuesta nula inicial, lo que confirma la
disminución de la funcionalidad de la célula b; el seguimiento de este
parámetro indicaba recuperación de la función pancreática a los 3 meses, que
coincide con el diagnóstico de diabetes neonatal transitoria, y el 11
(permanente) inicial y posteriormente el Péptido-C fue indetectable. De los
otros dos pacientes en los que la diabetes ha sido permanente no se disponían
de datos, o no hay determinaciones al incio o no se ha hecho seguimiento (casos
6 y 7, respectivamente). Es difícil extraer conclusiones finales sobre la
utilidad de este parámetro de estudio como indicador de la evolución de la diabetes
hacia transitoria o permanente en nuestra serie, pues al tratarse de un estudio
retrospectivo faltan datos.
4. Al debut, existen síntomas relacionados con
la diabetes en 7 de los pacientes (63,6%), fundamentalmente desnutrición y
deshidratación.
5. Patología asociada: Estenosis hipertrófica
del píloro, extrasístoles, diarrea, infección sobre añadida. En dos pacientes
aparece macroglosia, descrito ya en otras series publicadas. Dentro de la
patología concomitante destacan la asociación de un hipotiroidismo por
patología autoinmune de comienzo neonatal (el diagnóstico de hipotiroidismo se
hizo por screening neonatal, los anticuerpos antitiroideos resultaron
positivos); este paciente, caso 7, comenzó con síntomas de diabetes (poliuria,
polidipsia y fiebre) a los 2,5 meses de vida, precisando tratamiento insulínico
desde entonces. A los 15 meses se diagnostica de enfermedad celiaca, confirmada
por biopsia intestinal. Este paciente nos hace dudar entre el diagnóstico de
diabetes neonatal permanente y diabetes tipo I de comienzo precoz.
Mención aparte merece el caso número 1, que fallece
a los 19 días de vida debido a una sépsis neonatal. La necropsia comprobó en el
estudio pancreático una disminución del número de células b, así como
hipofunción de las mismas en la tinción con fluoresceína, confirmándose el
diagnóstico de hipoplasia e hipofunción de las células b pancreáticas.
6. Es destacable la existencia de antecedentes
familiares de diabetes en 10 de los 12 casos (83,3%); en concreto, los casos 2
y 3 presentaron antecedentes de diabetes neonatal transitoria en familiares de
segundo grado; existen antecedentes de diabetes en familiares de 1º grado sólo
en dos pacientes: el caso 12 (la madre tuvo una diabetes gestacional) y el caso
9 (padre con diabetes tipo 2). En el resto de la serie se recogen antecedentes
de diabetes en familiares de segundo grado destacando la diabetes no insulino
dependiente (66,7%).
7. Antecedentes perinatales: sólo recogemos en
un caso el antecedente de diabetes gestacional, y en otro se conocía el retraso
de crecimiento intrauterino por ultrasonografía, asociado a escasos movimientos
fetales apreciados por la madre. Solo en dos pacientes de nuestra serie (16,6%)
fue necesaria la finalización del embarazo mediante cesárea. Es reseñable
asimismo que la mayoría de los embarazos llegan a término en nuestro estudio
(8/12 = 66,6%), con dos casos nacidos más tarde de la semana 42.
8. Es importante reseñar el crecimiento
intrauterino retardado (tabla 3); La afectación del peso es la más severa: el
peso medio al nacimiento fue de 2.275 gr, con un rango comprendido entre 1.490
y 3.750 gr. En 10 de los 12 pacientes el peso al nacimiento resultó inferior al
percentil 10. Ocho de los 12 pacientes (66,6%) están incluso por debajo de 2
SDS, cuando estadísticamente debería esperarse que estuviesen solo el 2,5%,
resultando la SDS media de nuestros casos de -2,37.
La talla se valoró en 11 de los pacientes: media
(desviación típica): 46,22 cm (3,02), mediana (rango): 47cm (44 53); en 9 de
ellos resultó inferior al percentil 10, y en 6 (54,5%) inferior a 2SDS: media
(desviación típica): -1,62 (1,59).
Disponemos del perímetro craneal en 10 pacientes:
media (desviación típica): 32,75 (1,85). mediana (rango): 34 (31,536); fue
inferior al percentil 10 en 4 pacientes (40%) con SDS: media (desviación
típica): -0,77 (1,31). Sin embargo, solo en un caso (10%) se encontró un
perímetro craneal inferior a 2 SDS, y en otro (10%) el perímetro craneal se
situó por encima de +2, datos ambos posibles al azar.
Todos estos datos auxológicos al nacimiento son
concordantes con los estudios previos sobre esta patología, que encuentran
mayor alteración del peso y la talla que del perímetro craneal, y vienen a
reafirmar la hipótesis etiopatogénica del sufrimiento fetal crónico de estos
pacientes, posiblemente por falta de una hormona anábolica de vital importancia
en el crecimiento intrauterino, por disminución de la funcionalidad de la
célula b pancreática.
9. Insulinoterapia: inicialmente fueron tratados
con insulina intravenosa continua 9 pacientes (75%), llegando a precisar hasta
1-1,2 U/Kg de peso y día. La pauta de tratamiento posterior ha variado; algunos
de los casos son antiguos y no se disponía del análogo de insulina de acción
rápida (Lispro), que ha sido utilizado en tres de los casos más recientes
(25%), con una pauta de múltiples dosis (6-7/día, una dosis por toma); en el
caso 11 además se administró una pequeña dosis de NPH coincidiendo con el
descanso nocturno de la ingesta propio de los recién nacidos. El tratamiento
con insulina NPH exclusivamente se efectuó en 2 pacientes (16,7%); en el resto
se asoció Regular y NPH: 8 (66,7%). El número de inyecciones diarias fue igual
o superior a 3 en la mayoría de los pacientes (75%) aunque fuesen los más
antiguos, y cabe destacar que en ninguno de los casos resultó suficiente para
el control glucémico una unica dosis.
10. En todos los casos fueron constatadas grandes
dificultades de manejo e incluso la necesidad de utilizar diluyentes para la
dosificación correcta de la insulina, y por supuesto personal muy
especializado. Todos los pacientes han requerido cuidados intensivos. Solo en
cuatro de los pacientes (33,3%) no se presentaron durante el control de la
enfermedad descompensaciones agudas en forma de hipoglucemias o hiperglucemias,
siendo más frecuentes las primeras (66,7%). En ningún caso se produjo
cetoacidosis durante el seguimiento.
11. La evolución en la mayoría (75%) de los
pacientes ha sido hacia una Diabetes Neonatal Transitoria (tabla I),
consiguiendo la remisión de la enfermedad en una media de 3,59 ± 2,34 meses
(rango 1 7 meses), siendo los valores de HbA1C al finalizar la
insulinoterapia de: media (desviación típica): 4,6% (0,95); mediana: 4,2;
Rango: 4,0 - 6,0.
Por el momento no conocemos que ninguna de las diabetes
transitorias haya recidivado durante el periodo de seguimiento, en los
controles se aprecia una HbA1c en rango normal .
Estudios Genéticos:Disponemos de escasos datos al
tratarse de un estudio retrospectivo y por la antigüedad de los mismos. Los datos
disponibles son:
Caso 4: Polimorfismo DNA cromosoma 6. Posible
deleción de origen paterno.
Caso 5: ISODISOMIA uniparental cromosoma 6.
Caso 7: A1A2\ B44 B35\ CW4\ Bw4, Bw6\ DR4; DR5,
DRw52\DQW3.
Caso 9: HLA: A26 A30 B18 BX BW6 DR7 DR53 DQ2.
Caso 11:HLA son: DR4/DR13.1; DQ6/DQ3. La madre es
DR1/DR13.1; DQ5/DQ6, padre DR4/DR7; DQ2/DQ3.
Hay investigaciones relativamente recientes como
son las alteraciones descritas en el cromosoma 6 que solo se han realizado en
dos de nuestros pacientes, casos 4 y 5, cuya anomalía estructural se implica en
la fisiopatología de la desregulación de la célula b pancreática. En otros
pacientes se han estudiado los haplotipos HLA implicados en la diabetes
insulino-dependiente, destacando que el caso 7 (que por su forma de presentación
y asociación con otras patologías autoinmunes parece tratarse de una diabetes
tipo1), presenta un haplotipo diabetógeno clásico DR4-DQ3, el más abundante en
la población caucásica al igual que el caso 11 que lo hereda directamente del
padre. Dado que no se conoce exactamente la segregación de los haplotipos HLA
en relación con susceptibilidad a diabetes insulino-dependiente, no podemos
aventurar la importancia de la heterocigosis en la evolución de la misma, pero
está claramente constatado que la presencia de un solo haplotipo de
susceptibilidad en el paciente es suficiente para relacionarlo con la
enfermedad. Por último el caso 9 es un caso DR7/DR7-DQ2/DQ2, no asociado en
ninguna población mundial a padecer IDDM, lo cual demuestra la existencia de
otros factores genéticos y ambientales en la presentación de la misma.
Estudios inmunológicos.Disponible en 7 de los pacientes
de la serie, algunos al debut y otros durante los tres primeros meses de la
evolución.
Caso 3: ICAs (-) al debut, y tres años y medio
después anti-GAD, anti-IA2 y anti-insulina (-).
Caso 4: Estudios de anti-islotes al debut (-).
Caso 5: Estudio de anticuerpos al mes y 10 días de
vida. anti-GAD, anti-IA-2 y anti-insulina (-).
Caso 7 ICAS (-), pero no pone fecha de realización.
Caso 9: anti-GAD, anti-IA-2, anti-insulina negativos
a los cuatro meses de vida.
Caso 11 al nacimiento ICAS > 20, posteriormente
(-), anti.insulina (-), anti-IA2 y anti GAD (-). Madre ICA (+) en el puerperio
y posteriormente durante el 1º año (último estudio a los 15 meses del parto ya
mostro ICA negativos), anti-insulina, anti-IA2 y GAD siempre (-); en un
embarazo posterior los anticuerpos determinados durante la gestación y en un
periodo de 6 meses postparto (GAD, anti-IA2 y anti-insulina han sido negativos).
Caso 12: ICAS (-) al debut.
Aunque no se describen estudios inmunológicos
completos en todos los pacientes, en función de los datos aportados por otros
investigadores conocemos que es escasa la implicación inmunológica sobre el
páncreas en la diabetes neonatal, incluso en los pacientes cuya diabetes es
permanente. Esta enfermedad quizá obedezca a otras causas de no-funcionalidad
de la célula b pancreática debida a incapacidad de funcionamiento adecuado y no
a fenómenos autoinmunes como ocurre en otras formas de diabetes
insulino-dependiente.
Conclusiones
1. La pequeña casuística recogida de los
diferentes centros nos ha ayudado a conocer algunos aspectos propios de esta
forma de diabetes.
2. La diabetes neonatal parece constituir una
entidad propia y diferente de la diabetes mellitus insulino-dependiente
clínicamente y en cuanto a su evolución posterior.
3. Si comienza en los primeros días de vida,
catalogarla de diabetes neonatal parece claro; si se presenta después del 1er mes parece tener un
comportamiento más común con la diabetes mellitus tipo 1 insulino-dependiente.
4. De ahí que pueda tener una base genética y
unos aspectos inmunológicos diferentes.
5. La terapia con insulina es difícil de
manejar, al ser recién nacidos y generalmente de bajo peso; exige personal
adiestrado y es importante la insulinoterapia con múltiples dosis, pues puede
favorecerse la recuperación de la célula ( pacreática. Una posibilidad
terapéutica podría ser la utilización del análogo (Lispro), con múltiples
dosis.
6. Debemos protocolizar a estos pacientes y en
el futuro poder disponer de estudios continuados de Péptido-C y de los genes
implicados en esta entidad para poder predecir su evolución.
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