Genética e inmunología en Diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 es una enfermedad geneticamente influenciada e inmunologicamente mediada con una prolongada fase asintomatica que pude durar meses o años y que va progresando hasta la destrucción definitiva y total de las celulas beta del páncreas, con insulinodeficiencia absoluta y aparición de la florida sintomatología tipica.

La predisposición a padecer diabetes tipo 1 se hereda en forma multigenética y heterogènea, con baja penetrancia.

Se observa alta concordancia en gemelos monocigotas ( 25 a 50%) y baja en gemelos dicigóticos (6%).

El riesgo empírico de padecer esta condición, esta incrementado en familiares de 1º grado de pacientes con diabetes.

Se puede atribuir un 50% de la predisposición genética a los genes contenidos en el brazo corto del crosmosoma 6, que se encuentran en estrecha proximidad con el complejo mayor de histocompatibilidad, Clase II (Class II HLA).

Tambien contribuyen a la predisposición genes vecinos al gen de la insulina, en el crosmosoma 11 y genes asociados a la activación de celulas T.

Las moléculas Dr y Dq del  complejo mayor de histocompatibilidad clase II, presentan una cadena alfa y una beta, la cual interviene en el procesamiento de antígenos para las células T.

La relación entre diabetes tipo 1 y HLA Clase II es bastante compleja, ya que existe una predisposición fuertemente positiva con HLA Dr3 y HLA Dr4 , mientras que la presencia de HLA Dr2 protege contra el desarrollo de la enfermedad (efecto contrapuesto). Asi mismo el 90% de los sujetos de raza blanca con diabetes tipo 1 son HLA Dr3 y/o Dr4.

Todavia es mas fuerte la predisposición si se considera en conjunto el locus Dq frente al locus Dr, por ejemplo, la predisposición a diabetes tipo 1 en pacientes de raza blanca se asocia con HLA Dr3, DqB1*0201 y con HLA Dr4 DqB1*0302.

Hay alelos protectores como el DqA1*0201 y DqB1*0602 y esta protección seria "dominante" sobre la suceptibilidad.

(La tipificación de HLA puede hacerse en Buenos Aires en la Academia Nacional de Medicina)

Debido a que los genes del HLA Clase II regulan la inmunorespuesta, los alelos de suceptibilidad y protección, podrian estar involucrados en una alteración diferencial en la presentación de antígenos, ello podría iniciar y mantener la tolerancia (HLA Dr2) o favorecer la autoinmunidad (HLA Dr3/Dr4).

Autoanticuerpos y autoantígenos:

La identificación de auto-anticuerpos circulantes contra componentes de las celulas beta, son frecuentes de encontrar al momento del diagnóstico ( 90% de los casos) y mucho antes del diagnóstico (enfermedad pre-clínica), como asi tambien en familiares geneticamente suceptibles de 1º grado (marcadores de riesgo).

Los mas comunes son:

1) ICA: Anticuerpo anticitoplásmico.

2) IAA: Auto anticuerpo anti-insulina.

3) GAD 65: Anticuerpo contra la dexcarboxilasa de ac glutamico.

4) ICA 512 o IA2: Anticuerpo anti-tirosin- fosfatasa.

Estos anticuerpos no son mediadores humorales de la destrucción de la célula beta, sino que la ruptura de la célula atacada expone una serie de antígennos intracelulares al sistema inmunológico, generando la reacción correspondiente (epifenómeno).

Generalmente los anticuerpos ICA 512 decrecen en el 1º año post diagnóstico, mientras que los Anti GAD 65 tienden a persistir hasta 5 años después.

Tambien es frecuente detectar anticuerpos asociados a otras enfermedades autoinmunes, de ellos el mas común es el anticuerpo antimicrosomal tiroideo de la Tiroiditis de Hashimoto.

Disfunción Inmunológica Mediada por Células:

En la autopsia de los pacientes fallecidos al momento del diagnóstico, se descubre el fenómeno de la insulitis, consistente en la infiltración celular mononuclear en los islotes pancreáticos, lo que habla de un mecanismo de agresión por celulas T y B no del todo aclarado.

Finalmente existirían factores ambientales, disparadores,como virus ( rotavirus, coxackie B4, etc) o exposición a leche vacuna en forma precóz en lactantes, sin embargo la evidencia es escasa.

       Fuente: Eisembarth G. " Update in Tipe 1 diabetes". JCEM 92: 2403/07. 2007

Evento

XII Congreso Latinoamericano de Vasculopatias, Factores de Riesgo y Pié Diabético.
17 al 19 de Junio 2011, Estados Unidos 1532, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
http://www.fuedin.org/

"AUTOMONITOREO GLUCEMICO"

Elementos necesarios para el automonitoreo: 1-alcohol; 2-algodón, 3- punsador digital; 4- lanceta de punción; 5-reflectómetro; 6- tira reactiva; 7- motivación.

Limpiar zona a punzar con algodón embebido en alcohol, preferentemente el perfil de los dedos, duele menos y sangra mas.

Calibrar y colocar la tira reactiva en el aparato.

Efectuar punción digital y obtener una buena gota de sangre.

Colocar la sangre en la tira reactiva y esperar el resultado. Finalmente  anotarlo en el cuaderno.

Automonitoreo glucémico

 

MOLECULA DE INSULINA HUMANA

Grandes Estudios Prospectivos sobre control en Diabetes tipo 1

DCCT:

El DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) fue un gran estudio prospectivo que se llevo a cabo desde 1983 hasta 1993 diseñado y seguido por el National Institute of Diabetes a Digestive and Kidney Diseases.
El estudio mostró que manteniendo la glucemia lo mas cercano a lo fisiológicamente normal, se podia retrasar el comienzo y disminuir la progresión de las complicaciones oculares, neurologicas y renales de la diabetes.
De hecho se demostró que un sostenido descenso de la glucemia plasmática, ayudaba incluso a aquellos que antes habian llevado regulares o malos controles.
El DCCT enroló 1441 voluntarios diabeticos tipo 1, entre 13 y 39 años, con mas de un año de diagnostico de la diabetes y con menos de 15 años de evolucion, con nada o mínima retinopatía al ingreso en el estudio y se los randomizo en dos grupos al azahar :
1-Tratamiento convencional con una o dos dosis de insulina diaria y HbA1c menor de 8%
2_Tratamiento intensificado con 4 monitoreos glucemicos capilares o mas por día, aplicacion de 3 o mas dosis de insulina diaria o bomba de insulina, ajuste de dosis de insulina en funcion de los alimentos ingeridos y el deporte practicado, visita mensual al equipo de salud, con HbA1c igual o menor de 6%.
Este estudio se llevo a cabo en 29 centros de salud de USA y Canadá
Hallazgos:   76% reducción de la retinopatía.
                   50% reducción de nefropatía.
                   60% reducción neuropatía.
La complicacion mas frecuente fue la hipoglucemia severa !!!!!!!!!!!
(Result of the DCCT are reported in The New England Journal of Medicine, 329 (14) september30, 1993.)

EDIC:

Cuando el DCCT finalizó en 1993, los investigadores siguieron estudiando a mas del 90% de los pacientes y a este estudio se lo llamó "Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications", el cual evaluó la incidencia y predicción de eventos cardiovasculares como IAM, ACV, necesidad de CRM (cirujía de revascularización coronaria) y tambien las complicaciones crónicas tipicas de la diabetes (nefropatía, nuropatía y retinopatía). Tambien se evaluo la relación entre tratamiento intensivo y el nivel de calidad de vida, como asi también la relación costo-efectividad del tratamiento intensificado.
Hallazgos:  42% Reducción cualquier evento cardiovascular.
                 57% Reducción del riesgo de padecer IAM no fatal, ACV y Muerte de causa cardiovascular.
(Result of the EDIC are reported in The New England Journal of Medicine, 353 (25),December 22, 2005)

NOTA: " No queda duda de que en los pacientes en que las condiciones socio-económicas, culturales, psicológicas, motivacionales, asi lo permitan, debe extremarse el control de la enfermedad, consiguiendo HbA1c lo mas cercanas a 6%, a fin de retardar la aparicion de complicaciones o de frenar su desarrollo.
Sin duda habra una mejor calidad de vida para ellos, el costo final del tratamiento sera mucho menor si se tiene en cuenta las discapacidades severas que ocasionan el mal control como ceguera, insuficiencia renal cronica con necesidad de diálisis y/o transplante, las amputaciones de miembros inferiores secundarias a la neuropatia y la alta incidencia de enfermedad cardiovascular, con necesidad de angioplastia y/o CRM.
El equipo de salud debe informar y persuadir al paciente de los beneficios de este cambio conductual y aceptar y acompañar su desición, no convirtiendose en el tirano que le exige al paciente, sino quien da el mejor consejo cientificamente fundado y acepta la libre elección del paciente en hacer el esfuerzo para lograrlo o no. Siempre sera bueno fijar una meta en conjunto e ir viendo en el camino si se puede intensificar, conservando la calidad de vida del enfermo. Cualquier mejoría en la HbA1c, conlleva una mejor espectativa"

Para consultar dudas..................
National Diabetes Information Clearinghouse      http://www.diabetes.niddk.nih.gov/
Este instituto provee información diabetológica para pacientes, familiares, proveedores de salud y público en general.

Patogenesis de Diabetes tipo 1

El defecto primario en la Diabetes Mellitus tipo 1, es el descenso progresivo de la producción y secreción de insulina por las celulas beta del páncreas. Este defecto ocasiona hiperglucemia, poliuria, polidipsia, perdida de peso, deshidratación, alteración hidroelectrolítica y cetoasidosis en los pacientes que debutan con la enfermedad.
La capacidad normal de las celulas beta, exceden ampliamente las necesidades metabólicas para el control del metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Por lo cual, la aparición de los sintomas clinicos implica una destrucción superior al 90 % de la masa celular y habla de que hubo un largo período de daño celular meses o años antes de la aparición de los síntomas.
En la mayoria de los pacientes con este tipo de diabetes se detecta un mecanismo de destrucción celular-inmunomediado, sin embargo en algunos tipos de diabetes tipo 1 no se detecta mecanismo inmunológico alguno u otra etiología conocida, estos casos son etiquetados como "idiopáticos".
La insulina normalmente suprime la producción hepática de glucosa, la lipolisis y la proteólisis, ello conlleva el transporte de glucosa al interior de adipocitos y miocitos, estimulando la glucogenosíntesis.
Asi mismo en presencia de adecuada secreción de insulina esta promueve la derivacion de los aminoacidos plasmáticos hacia la síntesis de protéinas (anabolismo protéico).La insulina es la principal hormona anabólica en relación con la ingesta de nutrientes.
En el estado post absortivo, la glucemia plasmatica es mantenida en un rango estrecho entre 80 y 95 mg por 100 mililitros, por el interjuego entre la liberación hepática de glucosa y la utilización periférica de la misma.
La concentracion basal de insulina en plasma mantiene una frecuencia de liberacion de glucosa por el higado de 2 miligramos por Kg por minuto, lo cual es de critica importancia para proveer el sustrato necesario para el normal funcionamiento del cerebro (que casi se alimenta exclusivamente de glucosa).
En el ayuno prolongado, la insulinemia decrese, disminuye la captación hepatica de glucosa y se activa la glugenolisis, a fin de mantener los valores glucémicos en rango aceptable. Favoreciendo la lipólisis con la liberación de acidos grasos libres y la consiguiente cetogénesis hepática (acetona, acido beta-hidroxibutirico y aceto-acetato) que ofrece sustratos alternativos al resto de los tegidos.
La ingesta de alimentos, sucita el proceso inverso, aumentando la secreción de insulina, (aproximadamente el 50% de la insulina liberada es captada por el hígado) aumentando la captacion hepática de glucosa, estimulando la derivacion de los acidos grasos libres a la síntesis de triglicéridos , inhibiendo la cetogénesis hepatica, estimulando la glucogenosíntesis muscular.
Este mecanismo por el cual minimas variaciones de la glucosa en plasma ponen marcha adelante o reversa, es extremadamente sutil y afectada por gran variedad de moduladores hormonales como glucagon, que se eleva al caer la concentración de insulina.
La amilina es tambien una hormona glucoreguladora co-secretada por la celula beta junto con la insulina, y que contribuye a mantener los valores de glucemia post-prandial dentro del rango normal. Disminuye el vaciamiento gástrico, suprime la secreción post-prandial de glucagón, y reduce el ingreso de glucosa intestinal.
La diabetes tipo 1 es tambien un estado de déficit absoluto de amilina !!.
En algunos  pacientes HLA marcados (Dr3-Dr4) y por lo tanto susceptibles, se inicia una destrucción de celulas beta inmunomediada por células, que genera aparición de anticuerpos contra componentes de celulas beta ( esto es un epifenómeno que se utilza como marcador y en estrategias de prevención, pero los anticuerpos no son los responsables del daño directo celular) . Entre los mas frecuentes se encuentran los anticuerpos anti-citoplasma ICA s ; anticuerpos anti-insulina (IAA); anticuerpos contra la acido glutamico decarboxilasa (GAD 65) y contra la tirosin fosfatasa ( ICA 512 o IA-2).
Estos anticuerpos suelen ser positivos al diagnostico de la enfermedad y antes del mismo en la etapa preclinica, como asi tambien en familiares directos susceptibles.
De manera que dosar anticuerpos en familiares directos HLA relacionados, susceptibles y si ademas podemos detectar el empeoramiento del primer pico de secreción de insulina, es ALTAMENTE predictivo.
Luego del diagnostico los titulos de anticuerpos van decayendo, aun que pueden llegar a detectarse hasta 5 años despues del debut de la enfermedad.
El deficit de insulina generado, va llevando a la hiperglucemia progresiva, con incapacidad de ser utilizada por hígado y tejidos perifèricos (Glucotoxicidad) , lipolisis con liberacion de acidos grasos libres, cetogenesis (haliento cetónico, ya que la acetona es volatil) progresiva, catabolismo protéico, perdia de peso.
Cuando el umbral renal de la glucosa es superado (180mg por 100 ml), se inicia la poliuria osmótica con deshidratación, se estimula la sed (polidipsia), hay pérdida calórica por orina (glucosuria), perdida de potasio y magnesio extra e intra celular.
Esta situación es interpretada como "stress" por el organismo, por lo que se produce la liberación de hormonas contrainsulares (adrenalina, glucagon, hormona de crecimiento, cortisol, etc), lo cual contribuye a empeorar el deterioro metabólico. En este contexto un stress sobreagregado, como un cuadro infeccioso tambien es altamente deletereo y a veces mortal.
La cetosis y la paralisis intestinal (hipokalemia), sulen generar vómitos, lo cual impide la incorporación de liquidos, en este momento ya aparece el fallo renal con empeoramiento de la acidosis pre-existente.
Si estas alteraciones continuan, se llega a la deprecion de la conciencia (coma cetoacidotico), a arritmias graves, que pueden terminar con la vida del paciente. De hecho un pequeño número de pacientes (5%)debutran en estas condiciones.
Si la terapia insulinica externa se inicia rapidamente, junto con la reposicion de fluidos y electrolitos en forma adecuada, el cuadro remite, lograndose la estabilidad metabolica, incluso en los primeros meses del tratamiento puede experimentarse una fase de remisión (luna de miel), ya que el poder insulinotrófico de la insulina administrada preserva por un tiempo corto la vida de las escasas celulas beta remanentes, disminuyendo temporariamente el requerimiento exógeno de insulina.

                 Fuente: "Medical Management of Type 1 Diabetes" 2010. Francine Kaufman.M.D.
                             Head of Center for Endocrinology, Diabetes and Metabolism at Children´s
                             Hospital, Los Angeles, Cal, USA