DR. BERCOVICH: BUCEO Y DIABETES

DIABETES Y BUCEO

Históricamente la DAN (Divers Alert Network) aconseja no bucear a los buceadores insulino-dependiente, por el alto riesgo de sufrir una Hipoglucemia, que puede llevar al ahogamiento, (por pérdida del conocimiento). Los síntomas de la hipoglucemia son sudoración profusa, nerviosismo, palpitaciones, confusión, visión borrosa, convulsiones y pérdida de la conciencia.

Si vomita y tiene una escafandra colocada, podría broncoaspirarse ( ingreso del vómito a la vía respiratoria), pudiendo terminar en una situación de asfixia.Varios de estos síntomas se pueden confundir con la Narcosis Nitrogénica.

Hasta ahora uno de los resultados más interesantes, es que el buceo disminuye significativamente los niveles de glucosa de la sangre. (Las concentraciones plasmáticas de glucosa se mantienen en un intervalo bastante estrecho de 70 a 110 miligramos por decilitro de sangre (mg/dl). Esto confirma el posible riesgo de Hipoglucemia cuando se bucea ( como cualquier deporte, genera aumento de consumo de glucosa), sobre todo en buceos extenuantes o fríos. Sin embargo también muestra que los buceadores insulino-dependientes con un buen control metabólico pueden bucear de forma segura. Para ello deben seguir determinados protocolos y monitorizar su glucosa.

¿Cómo la diabetes puede afectar al buceador?
Es un gran obstáculo certificar a un diabético, ya que existe la posibilidad de que presente una hipoglucemia con  pérdida de conciencia. La reacción a la insulina y la rapidez con que se llega a bajos niveles de azúcar puede perjudicar el poder de decisión y de razonar.

Una diabetes fuera de control lleva a eliminar grandes cantidades de azúcar por la orina, un proceso que lleva rápidamente a la deshidratación, aumentando el riesgo de sufrir la Enfermedad de la descompresión.

En general, los diabéticos —sobre todo los insulinodependientes— no deben realizar actividades durante las cuales un desmayo pueda resultar peligroso. Este es el caso del buceo con SCUBA, puesto que dicha situación impediría respetar las medidas de seguridad personales y vigilar al compañero de buceo.

Estudios
Si bien existen diferencias entre distintos países. Tras evaluar varios casos de diabéticos insulino dependientes que habían realizado inmersiones sin problemas, la comisión médica del Club Subacuático del Reino Unido (British Sub Aqua Club, BSAC) relajó en 1991 la prohibición estricta de practicar esta actividad a estas personas y, actualmente, la permite a los diabéticos insulinodependientes que no presenten problemas cardiovasculares ni otras complicaciones . En cambio, las guías clínicas estadounidenses y las de otros países son más estrictas. Algunos autores recomiendan evaluar a cada persona de forma individualizada, mientras que otros reconocen que es muy probable que en un futuro próximo haya una mayor tolerancia en estos casos.

En 1993, Divers Alert Network envió una encuesta a sus 115.300 miembros para determinar cuántos de ellos eran diabéticos y buceaban a pesar de la enfermedad y, de acuerdo con sus resultados, 164 (129 insulinodependientes) refirieron haber realizado más de 27.000 inmersiones con escafandra autónoma sin haber presentado ninguna complicación importante. Aunque se comunicaron síntomas de hipoglucemia, ninguno de ellos causó una pérdida del conocimiento.

No se ha investigado si el buceo recreativo en condiciones de escaso estrés afecta a las concentraciones sanguíneas de glucosa. DAN inició un ensayo en 1997 para evaluar los efectos de esta actividad en buceadores recreativos titulados, y publicó recientemente sus resultados en una revista científica . Este artículo resume los principales datos de dicho estudio y propone nuevas investigaciones.

Métodos
En el estudio se evaluó la respuesta de la glucosa en plasma al buceo recreativo en diabéticos insulinodependientes adultos y en un grupo de buceadores sanos, que se utilizó como grupo de control.

Los criterios de inclusión en el primer grupo fueron una diabetes relativamente controlada (como mínimo), la ausencia de complicaciones secundarias de la enfermedad, no haber sido hospitalizado durante los 12 meses previos al estudio como consecuencia de alteraciones graves de la glucemia, y un buen conocimiento de la relación entre las concentraciones plasmáticas de glucosa y el ejercicio físico.

La mayoría de las inmersiones se realizaron en aguas tropicales o subtropicales y desde barcos pequeños o de mayor tamaño. Antes de cada inmersión, la glucemia de los participantes debía ser superior a 80 mg/dl; para cerciorarse de ello, se utilizaron aparatos portátiles que determinan la glucosa en sangre mediante tiras reactivas, con los que se tomó la glucemia varias veces antes y después de las inmersiones.

Resultados
Participaron en el estudio 83 buceadores: 40 diabéticos insulinodependientes y 43 controles. De las 1.059 inmersiones evaluadas, 555 correspondieron al primer grupo y 504, al segundo. Se hicieron promedios de los datos del grupo de diabéticos, y se obtuvo que su media de edad fué de 45 años, y el promedio de tiempo que llevaban buceando y con diabetes, de 9 y 15 años, respectivamente. Además, al 77 % ya se les había diagnosticado la enfermedad en el momento en el que obtuvieron el certificado de aptitud para el buceo con escafandra autónoma. Los perfiles de las inmersiones fueron similares en ambos grupos, con un promedio de 2,7 inmersiones por día, y no se registró ningún caso.

¿Quienes pueden y quienes no pueden bucear?
Cualquier diabético que no pueda reconocer la hipoglucemia (bajo azúcar en la sangre), hiperglucemia (alto azúcar en la sangre), o quien este diagnosticado con cetoacidosis (condición ácida por la ruptura de Ketones), mal función de un órgano (riñones, ojos, corazón). No puede bucear, pues el riesgo es muy alto.

Los diabéticos con un alto control de su condición, que entienden la interrelación entre diabetes y ejercicio, que son lo suficiente disciplinados para seguir estas normas, pueden estar calificados para bucear de forma deportiva, siempre bajo la aprobación y control de su médico.

Aspectos Prácticos
Por otra parte, existen algunos aspectos prácticos sobre la seguridad de los diabéticos a los que se permite bucear:

1) La hipoglucemia grave puede producir convulsiones y pérdida del conocimiento, que pueden ser mortales bajo el agua.

2) A diferencia del ejercicio físico en tierra, en el medio subacuático no existe ningún modo fiable de descansar un momento. Además, las condiciones bajo el agua pueden variar en poco tiempo y una inmersión relajada en un entorno tranquilo puede convertirse repentinamente en una situación de que requiera un gran esfuerzo físico.

3) En las zonas apartadas en las que, en ocasiones, se practica el buceo, el control y tratamiento de enfermedades graves puede ser más difícil.

4) El buceo por parejas se basa en el principio de que ambos buceadores son capaces de ayudar a su compañero con rapidez y eficacia si lo necesita. Sin embargo, si uno de ellos padece una enfermedad podría no ser capaz de cumplir esta función.

5) La diabetes puede agravarse con el tiempo; cuando esto ocurre, los riesgos que conlleva la práctica del buceo son mayores.

Que hacer ?:

1-El candidato para buceo debe entender los riesgos que corre, ser mayor de edad y tener un buen control de su enfermedad.

2-Debe avisar a sus compañeros de aventura, así como encargados de la embarcación que lo transporte, instructores, etc. Que debe ser vigilado en la profundidad y cualquier actitud extraña debe interpretarse como de alto riesgo y ser ayudado inmediatamente a emerger y controlar su glucemia capilar.

3-No debe estar a cargo de terceros.

4-Debe llevar en su equipaje todos los elementos de automonitoreo, enseñar a usarlos a sus compañeros, instructores y/o transportistas, llevar una jeringa precargada de glucagón y enseñar a los acompañantes a usarlo. No vaya a olvidar la insulia que va a necesitar durante el viaje !!.

5-Tratar de evitar lugares exóticos, donde la llegada a un centro asistencial sea muy demorosa.

6-Si viaja a un país cuyo idioma desconoce y puede darse la eventualidad de no poder explicar a las personas que acompañan sus dificultades, tratar de llevar una carta en el idioma local con explicaciones lo mas didáctica posibles.

DR. BERCOVICH: NEURODEGENERACION RETINEAL

NEURODEGENERACION RETINEAL

Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

LA ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA Y TÓPICA DE AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1 PREVIENE LA NEURODEGENERACIÓN DE LA RETINA EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE DIABETES

C. Hernández Pascual^a, L. Corraliza^b, P. Bogdanov^b, M. García-Ramírez^b, C. Solà^b, A.M. Valverde^c y R. Simó<sup>a

a</sup>Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. ^bInstitut de Recerca Vall d'Hebron. Barcelona. ^cInstituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. Madrid.

Introducción: La neurodegeneración de la retina es un evento precoz en la patogénesis de la retinopatía diabética (RD). Por tanto, estrategias terapéuticas dirigidas a evitar la neurodegeneración de la retina podrían ser eficaces para reducir la incidencia y progresión de la RD. Existe evidencia de que el glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ejerce un efecto neuroprotector en el sistema nervioso central. Dado que la retina es un derivado del prosencéfalo (cerebro anterior) y por tanto forma parte del sistema nervioso central, es razonable hipotetizar que los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1R) son útiles para prevenir o detener la progresión de la neurodegeneración retiniana.

Objetivos: Los objetivos del presente estudio han sido: 1) Determinar la expresión y contenido de GLP-1R en retinas humanas y murinas (ratón db/db). 2) Evaluar el efecto neuroprotector de la administración (subcutánea y en colirio; durante 15 días) de agonistas del GLP-1R en ratones diabéticos (db/db). 3) Investigar los mecanismos neuroprotectores de los agonistas del GLP-1R en la retina.

Material y métodos: Como modelo experimental se empleó el ratón db/db. Los tratamientos examinados se controlaron con la administración de vehículo y también se incluyó un grupo control no diabético. Se realizaron electroretinogramas para evaluar la función de la retina antes de iniciar el tratamiento y al finalizarlo. Para determinar la expresión y contenido de GLP-1R en retina, evaluar las alteraciones neurodegenerativas e investigar los mecanismos de acción se emplearon las siguientes técnicas: RT-PCR, Western blot e inmunohistoquímica. La concentración de glutamato se cuantificó por HPLC.

Resultados: 1) Hemos detectado abundante expresión del GLP-1R en retinas humanas y murinas. 2) La administración de agonistas del GLP-1R por vía sistémica (liraglutide) y en colirio (GLP-1 nativo, liraglutide, exenatide, lixisenatide) previno la neurodegeneración de la retina (activación glial, apoptosis neural y alteraciones electroretinográficas) inducida por la diabetes. Cabe destacar que el efecto obtenido mediante la administración tópica se produjo en ausencia de descenso de la glucemia, lo que indica que estos fármacos tienen un efecto neuroprotector directo. 3) Los principales mecanismos implicados en este efecto neuroprotector fueron la reducción del glutamato extracelular (disminución de la excitotoxicidad por glutamato) y el aumento de las vías de supervivencia.

Conclusiones: Nuestros resultados indican que la activación del GLP-1R previene la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes. Son necesarios estudios clínicos prospectivos para evaluar la ventaja de los agonistas del GLP-1R sobre otros fármacos antidiabéticos para el tratamiento de la RD. Finalmente, la administración de los agonistas del GLP-1R por vía tópica ocular puede abrir una nueva aproximación terapéutica para el tratamiento de la RD.

ELECTRORETINOGRAFIA

DR. BERCOVICH: DIABETES TIPO ", NEWS

Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase.

Stanford SM^1,2, Aleshin AE³, Zhang V^1,2, Ardecky RJ⁴, Hedrick MP⁴, Zou J⁴, Ganji SR⁴, Bliss MR¹, Yamamoto F⁴, Bobkov AA⁴, Kiselar J⁵, Liu Y⁶, Cadwell GW³, Khare S⁴, Yu J⁴, Barquilla A¹, Chung TDY⁴, Mustelin T⁷, Schenk S⁸, Bankston LA³, Liddington RC³, Pinkerton AB⁴, Bottini N^1,2.

 Nat Chem Biol. 2017 Jun;13(6):624-632. doi: 10.1038/nchembio.2344. Epub 2017 Mar 27.

Abstract

Obesity-associated insulin resistance plays a central role in type 2 diabetes. As such, tyrosine phosphatases that dephosphorylate the insulin receptor (IR) are potential therapeutic targets. The low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase (LMPTP) is a proposed IR phosphatase, yet its role in insulin signaling in vivo has not been defined. Here we show that global and liver-specific LMPTP deletion protects mice from high-fat diet-induced diabetes without affecting body weight. To examine the role of the catalytic activity of LMPTP, we developed a small-molecule inhibitor with a novel uncompetitive mechanism, a unique binding site at the opening of the catalytic pocket, and an exquisite selectivity over other phosphatases. This inhibitor is orally bioavailable, and it increases liver IR phosphorylation in vivo and reverses high-fat diet-induced diabetes. Our findings suggest that LMPTP is a key promoter of insulin resistance and that LMPTP inhibitors would be beneficial for treating type 2 diabetes.

El equipo de investigadores tenía la sospecha de que una enzima, en particular, era la responsable de producir la resistencia a la insulina. La enzima – conocida como proteína de bajo peso molecular tirosina fosfato o LMPTP – se puede encontrar en el hígado y parece interactuar con las células de tal manera que estas se convierten en resistentes ante la presencia de insulina.

Conjurando un nuevo fármaco diseñado específicamente para dificultar el progreso del LMPTP, el equipo pensó que permitiría a los receptores de insulina de las células volver a ser capaces de reaccionar ante esta como normalmente lo harían. Encontraron que estaban acertados.

DR.BERCOVICH: DIA MUNDIAL DE LA DIABETES

DIA MUNDIAL DE LA DIABETES, 14 de Noviembre

El Día Mundial de la Diabetes se creó en 1991 como medio para aumentar la concienciación global sobre la diabetes. Es una oportunidad perfecta para dirigir la atención del público hacia las causas, síntomas, complicaciones y tratamiento de esta grave afección, que se encuentra en constante aumento en todo el mundo.

El Día Mundial de la Diabetes se celebra cada año el 14 de noviembre. Se escogió esta fecha siendo el aniversario de Frederick Banting quien, junto con Charles Best, concibió la idea que les conduciría al descubrimiento de la insulina, en octubre de 1921. Mientras muchos eventos se desarrollan durante o alrededor de ese día, la campaña se desarrolla a lo largo de todo el año.

• Programas de radio y televisión
• Actividades deportivas
• Proyecciones gratuitas sobre la diabetes y sus complicaciones
• Encuentros informativos públicos
• Campañas de carteles y folletos
• Exposiciones y talleres sobre la diabetes
• Ruedas de prensa
• Artículos en periódicos y revistas
• Actividades para niños y adolescentes
• Iluminación de monumentos
• Círculos azules humanos
• Marchas
• Carreras
• Carreras de bicicleta

La Federación Internacional de Diabetes (FID) ha anunciado recientemente que el Día de la Diabetes 2017 se centrará en las mujeres y la diabetes, con el eslogan “Nuestro derecho a un futuro sano”.

DR.BERCOVICH: ANTICUERPOS MONOCLONALES Y DIABETES

ANTICUERPOS MONOCLONALES Y DIABETES

Algunos anticuerpos monoclonales usados en tratamientos oncológicos pueden provocar una diabetes tipo 1. En este trabajo se muestran dos casos clinicos.

Anti–PD-1 and Anti–PDL-1 Monoclonal Antibodies Causing Type 1 Diabetes

 Checkpoint inhibitors have an anticancer effect by removing a negative regulatory signal for T-cell activation from the tumor microenvironment . They include cytotoxic T-cell–associated antigen (CTLA-4), programmed cell death protein-1 (PD-1), and programmed cell death ligand-1 (PDL-1) antibodies and are now being widely used for the treatment of different types of cancers. From the initial phases of checkpoint inhibitor use, there has been concern about the potential for the development of autoimmune disease as a result of T-cell activation. Subsequently, multiple autoimmune diseases were indeed observed as a result of these medications . Although both PD-1 and PDL-1 antibodies can precipitate type 1 diabetes in the nonobese diabetic mice model , only very recent reports have noted type 1 diabetes after PD-1 antibody use in humans . Here, we describe two older adults without diabetes receiving agents inhibiting the PD-1 pathway for resistant cancers who developed acute type 1 diabetes.

The first patient was a 70-year-old euglycemic male who was started on a PDL-1 antibody for advanced adenocarcinoma of the lung. After 15 weeks and five doses of the medication, he was noted to have plasma glucose of 512 mg/dL, and as he did not have any history of diabetes, he was started on metformin. Ten days later he presented with diabetic ketoacidosis (DKA) . He remained insulin dependent and died of his advanced cancer 7 months later.

 The second patient was a 66-year-old female without any personal or family history of diabetes who was started on a PD-1 antibody for sarcomatoid squamous cell carcinoma of the jaw. Figure 1—T-cell signaling and PD-1 pathway. T cells activate or deactivate through two signals. The major signal is always delivered through the T-cell receptor (TCR) after binding to the MHC. The second signal can be stimulatory (such as the binding between CD28 on the T cell and its ligand B7) or inhibitory (the binding between CTLA-4 or PD-1 and their ligands). If the second signal is stimulatory, phosphorylation of the downstream pathway is promoted, which results in interleukin-2 and B-cell lymphoma-extra large production and T-cell activation. However, an inhibitory second signal results in deactivation by inhibiting the downstream pathway. Ag, antigen.

 Division of Metabolism, Endocrinology and Nutrition, University of Washington, Seattle, WA 2 Division of Medical Oncology, University of Washington, Seattle, WA 3 Division of Endocrinology, VA Puget Sound Health Care System, Seattle, WA 4 Pacific Northwest Diabetes Research Institute, Seattle, WA Corresponding author: Irl B. Hirsch, ihirsch@uw.edu. © 2015 by the American Diabetes Association. Readers may use this article as long as the work is properly cited, the use is educational and not for profit, and the work is not altered. Mahnaz Mellati,1 Keith D. Eaton,2 Barbara M. Brooks-Worrell,1,3 William A. Hagopian,1,4 Renato Martins,2 Jerry P. Palmer,1,3 and Irl B. Hirsch1 Diabetes Care e1 e-LETTERS – OBSERVATIONS 
Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online June 26, 2015



ANTICUERPOS MONOCLONALES PUEDEN PREVENIR DIABETES TIPO1

Teplizumab podría evitar el debut de una diabetes tipo 1

Diabetes. 2013 Nov; 62(11): 3669–3670.

Published online 2013 Oct 18. doi:  10.2337/db13-1207

PMCID: PMC3806610

Depleting T Cells in Newly Diagnosed Autoimmune (Type 1) Diabetes—Are We Getting Anywhere?

Åke Lernmark

Author information ► Copyright and License information ►

See "Teplizumab Preserves C-Peptide in Recent-Onset Type 1 Diabetes" on page 3901.

Autoimmune, or type 1 diabetes (T1D), is increasing worldwide in parallel with increases in the global standard of living. Geographically, the prevalence and incidence are diverse, explained in part by the heterogeneous distribution of HLA genetic factors on chromosome 6 that control the body’s way of dealing with infectious diseases. This may explain why some countries have a higher prevalence of T1D than others. Indeed, while Japan has relatively low levels of T1D, other countries such as Finland and Sweden are more heavily affected. The disease may affect a person at any age and the severity of the clinical onset loss of β-cells is highly variable (Fig. 1). As there are no screening programs for HLA risk and islet autoantibodies that predict the disease, the vast majority of T1D patients are not recognized until the day of clinical diagnosis (1,2).

Relationship between insulin release in relation to the remaining β-cell mass. Research subjects entering an intervention trial at 8–35 years of age at the time of clinical diagnosis, such as the Protégé trial, may have ...

At diagnosis, patients’ β-cell function profile can vary depending on the loss of β-cells. Some younger patients may have lost essentially all β-cells and their function, while older patients may still have considerable endogenous insulin left, with their diabetes masquerading as type 2 (1). It has taken some 40 years of research to appreciate that juvenile diabetes, insulin-dependent diabetes, T1D, and latent autoimmune diabetes in the adult are the same thing. As Shakespeare noted “that which we call a rose/ By any other name would smell as sweet” (3). What matters is what autoimmune diabetes is, not what it is called. T1D may manifest with variable loss of β-cells dependent on the function of the remaining β-cells and insulin sensitivity (Fig. 1). According to American Diabetes Association/World Health Organization criteria, T1D may become manifest in children aged 1–10 years when 20% of the β-cell mass remains. In 20–30–year-old patients, diabetes may appear as a combination of poor β-cell function and insulin resistance despite an adequate β-cell mass. Any clinical study that aims to recruit subjects with new-onset T1D between the ages of 8 and 35 years will face this well-known heterogeneity.

The past 30 years of clinical studies and trials with immunosuppressive drugs aimed at inhibiting or preventing immune activity have been informative. We have learned a lot about T1D after the point of clinical diagnosis. However, none of the numerous immunosuppressive agents that have been tested so far have come close to being used in the clinic, let alone to replace insulin that every T1D patient is dependent on for survival. The focus of current approaches is to induce immunological tolerance, to unwind the otherwise chronic autoimmunity against autoantigens, such as GAD65, insulin, IA-2, and ZnT8, rather than induce broad immunosuppression.

The article by Hagopian et al. (4) in this issue focuses on teplizumab, also known as hOKT3gamma1(Ala-Ala), a humanized, anti-CD3 monoclonal antibody provided by MacroGenics (Rockville, MD). Intravenous infusion of this monoclonal antibody in a smaller study of 58 patients showed preservation of residual C-peptide and reduced insulin dosage in some patients (5,6). The phase 3 trial in 516 patients aged 8–35 years was conducted at 83 clinical centers in North America, Europe, Israel, and India (7). The possibility of detecting mechanisms that may explain a possible preservation of β-cell function was somewhat diluted by three different treatment arms in addition to the placebo arm. The primary outcome was long-winded and somewhat surprising: the percentage of patients with insulin use of <0.5 units/kg/day and HbA_1c of <6.5% at 1 year. This kind of end point would seem to be driven by commercial interests rather than by a distinct attempt to preserve β-cell function. None of the three treatment groups reached this end point after 1 year (7). The 1-year study was deemed a failure. Of 516 randomized patients, 513 were treated, and 462 completed the 2-year follow-up that is now reported (7).

There is a major question in conducting clinical studies and trials with immunosuppressive agents. When will immunosuppressive treatments to preserve residual β-cell function surpass current insulin analogs, treatment approaches with pens and pumps, as well as continuous glucose monitoring in ways that approximate an artificial pancreas? The current study by Hagopian et al. (4) is no exception. As expected, there were significant dose-dependent adverse events and severe adverse events during the first year of follow-up (7). At least there were no new safety or tolerability issues observed during the second year. Long-term safety is a major issue in all studies with immunosuppressive agents and it will be critically important that patients who have been exposed to these agents are followed up long-term.

Phase 3 clinical trials have the advantage that a sufficient number of subjects may be exposed to the test agent to allow the investigator (less so the company that is hoping to put a drug on the market) to ask questions about possible responder populations. This was also the case in the 2-year follow-up of teplizumab-treated patients (4).

Several important points warrant comment. First, it was a brave move by MacroGenics to include clinics in India to participate. We all understand that it is less expensive to conduct a clinical trial in India. However, T1D diabetes etiology and pathogenesis is less well understood in India than in other countries. It was therefore somewhat surprising that the patients in India did not show β-cell preservation and reduction in insulin dose. This might have been because their disease was more advanced at the time of enrollment.

Second, all biologics have the problem that recipients develop antibodies against the drug. This is not new to patients with T1D who still develop antibodies against insulin and perhaps more so to insulin analogs. Antidrug antibodies also developed after teplizumab treatment but apparently without effects on outcome.

Third, prespecified and post hoc analyses of patient subsets revealed groups of subjects who were responders to teplizumab at 2 years post enrollment. These included U.S. residents and patients with C-peptide mean area under the curve >0.2 nmol/L who were randomized within 6 weeks after diagnosis with HbA_1c <7.5% (58 mmol/mol) and with insulin use <0.4U/kg/day. Also, the greater teplizumab-associated C-peptide preservation was observed in patients 8–17 years of age, and seemed to indicate that younger patients were better responders than older ones.

Fourth, CD4+ and CD8+ T cells were transiently reduced during each cycle of high-dose treatment and there was some data that teplizumab was bound to peripheral blood T cells. The suggestion that teplizumab has to be given at a higher dose to achieve an effect on residual C-peptide is interesting from the point of view that higher dosages of this kind of biologic increases the risk for cytokine release syndrome. This syndrome may itself affect β-cell function and insulin resistance, thereby affecting residual β-cell function.

The study by Hagopian et al. (4) is important to future use of teplizumab and similar reagents in the quest to halt β-cell loss after the clinical onset of T1D. In this setting, it is important to lay all cards on the table and examine outcomes in relation to the subjects fulfilling the inclusion criteria. HLA genotypes and levels and number of islet autoantibodies, levels of insulin antibodies, T- and B-cell subsets, and monocyte/macrophage numbers need to be analyzed at baseline and during follow-up to better understand to what extent treatment affected these markers. Analyses of these types may predict T1D prognosis (8,9). Finally, the long-term experience in T1D clinical trials seems to be that monotherapy is less effective and informative than trials focused on combination therapy (10,11).

Investigators planning future studies of immunosuppressive agents to test the hypothesis that they are immunomodulating may want to include autoantigens such as insulin, GAD65, IA-2, and ZnT8 in the protocol (12). Treatment with insulin (perhaps proinsulin) and GAD65 (13) appears to be safe, and a combined administration of autoantigen may enhance specific Treg cells of the kind observed in response to teplizumab (4). The take-home message from the completed Protégé trial seems to be that there is more to the outcome of this study than sweeping statements suggesting a major failure because the so-called primary end point was not met.