DR. BERCOVICH: DIABETES TIPO ", NEWS

Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase.

Stanford SM^1,2, Aleshin AE³, Zhang V^1,2, Ardecky RJ⁴, Hedrick MP⁴, Zou J⁴, Ganji SR⁴, Bliss MR¹, Yamamoto F⁴, Bobkov AA⁴, Kiselar J⁵, Liu Y⁶, Cadwell GW³, Khare S⁴, Yu J⁴, Barquilla A¹, Chung TDY⁴, Mustelin T⁷, Schenk S⁸, Bankston LA³, Liddington RC³, Pinkerton AB⁴, Bottini N^1,2.

 Nat Chem Biol. 2017 Jun;13(6):624-632. doi: 10.1038/nchembio.2344. Epub 2017 Mar 27.

Abstract

Obesity-associated insulin resistance plays a central role in type 2 diabetes. As such, tyrosine phosphatases that dephosphorylate the insulin receptor (IR) are potential therapeutic targets. The low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase (LMPTP) is a proposed IR phosphatase, yet its role in insulin signaling in vivo has not been defined. Here we show that global and liver-specific LMPTP deletion protects mice from high-fat diet-induced diabetes without affecting body weight. To examine the role of the catalytic activity of LMPTP, we developed a small-molecule inhibitor with a novel uncompetitive mechanism, a unique binding site at the opening of the catalytic pocket, and an exquisite selectivity over other phosphatases. This inhibitor is orally bioavailable, and it increases liver IR phosphorylation in vivo and reverses high-fat diet-induced diabetes. Our findings suggest that LMPTP is a key promoter of insulin resistance and that LMPTP inhibitors would be beneficial for treating type 2 diabetes.

El equipo de investigadores tenía la sospecha de que una enzima, en particular, era la responsable de producir la resistencia a la insulina. La enzima – conocida como proteína de bajo peso molecular tirosina fosfato o LMPTP – se puede encontrar en el hígado y parece interactuar con las células de tal manera que estas se convierten en resistentes ante la presencia de insulina.

Conjurando un nuevo fármaco diseñado específicamente para dificultar el progreso del LMPTP, el equipo pensó que permitiría a los receptores de insulina de las células volver a ser capaces de reaccionar ante esta como normalmente lo harían. Encontraron que estaban acertados.