El transplante de islotes, sigue siendo, la esperanza terapéutica ideal, para la cura de la diabetes tipo 1.
Las células beta de los islotes, tienen su propio sensor de glucosa, producen y secretan insulina, en respuesta a los niveles de glucemia, mantienen la normoglucemia y funcionan indefinidamente hasta su muerte.
Actualmente se efctúan transplantes de islotes alogénicos, en pacientes con diabetes tipo 1 seleccionados (difíciles de compensar con la terapéutica habitual, con alto número de hipoglucemias no precedidas de síntomas de alarma y que puedan comprender, el estado actual y los riesgos de este procedimiento).
También se efectúan transplantes autólogos ( del mismo individuo o autotransplantes), a pacientes con pancreatitis crónicas con dolor intratable, los cuales se alivian con pancreatectomía total, en ellos se aislan y purifican sus propios islotes, y luego se transplantan, para evitar la insulinodependencia.
Los mayores problemas del transplante alogénico de islotes, en pacientes con diabetes tipo 1 son:
1-Inestabilidad de los islotes aislados.
2-Necesidad de varios donantes, para lograr un número de islotes aceptables.
3-Dificultad para mantener la insulino-independencia a largo plazo.
4-Efectos secundarios de drogas usadas en la necesaria inmunosupresión.
En el año 2000, la Universidad de Alberta, publicó el protocolo de Edmonton, con lo que el número de transplantes se incrementó y generó mucha espectativa.
Se logró un 80% de viabilidad de ingerto, al año del procedimiento, pero en el seguimiento, menos del 10% de los pacientes, seguían manteniendo la insulino-independencia, tras 5 años del transplante.
Justamente, lograr la insulinoindependencia a largo plazo, es el gran desafío de este procedimiento.
Problemas a resolver, para lograr el éxito, en el aislamiento de los islótes depende de varios factores:
1-Calidad del páncreas donado: Se mejora la calidad , cuando el BMI del donante es alto, falta de fibrosis en el páncreas a ingertar, química de la sangre aceptable ( O´Gorman, Transplantation. 2005).
2-Preservación del páncreas: Hay que preservar bién el ducto pancreático, por donde luego se perfundirá colagenasa, almacenamiento en solución de Wisconsin, se debe evitar la sobredigestión del páncreas con inhibición de tripsina.
3-Eficacia de la digestión pancreática y purificación de islotes: Para ello se usa un polisacárido biológico, el Ficoll o el Iodixanol ( originalmente sintetizado como medio de contraste radiológico). Estas sustancias, ayudan a crear un gradiente de densidad, entre los islotes y el tegido exócrino del páncreas, llevando a la destrucción osmótica del componente exocrino.
La inyección ductal de iodixanol, crea un gradiente de densidad, con el que se esta logrando un éxito de aislamiento de islotes de aproximadamente 90%.
FICOLL
Necesidad de Múltiples Transplantes Para Lograr Insulino-Independencia:
Uno de los inconvenientes del protocolo de Edmonton, es la necesidad de múltiples donantes de páncreas para cada transplante ( entre 2 y 6).
Ademas el uso de sirolimus como inmunosupresor causaba lesiones ulcerosas en mucosa yugal, edema periférico, retardo en curación de heridas.
Con el uso combinado de Sirolimus y Tacrolimus, se favorecía la proteinuria y el deterioro de la función renal, algo totalmente inaceptable en un paciente con diabetes tipo 1.
Ultimamente, estudios llevados a cabo en la Universidad de Minesota (USA), han demostrado que se puede lograr insulino-independencia, con un solo órgano donado, usando drogas anti-inflamatorias mas inmunosupresión con timoglobulina (Ig de conejo anti-timocito humano).
También se comprobó insulino-independencia duradera en el 50% de los pacientes, con el uso combinado de timoglobulina y efalizumab ( un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, producido en células de ovario de hamster chino. Posset et all.) , sin embargo, en el año 2009, este producto, fué retirado del mercado en EEUU (FDA) y también en Argentina (ANMAT), por el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multiforme progresiva mortal.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva, es una enfermedad desmielinizantes grave, que suele comenzar con inestabilidad en la marcha, caídas sucesivas, trastornos de memoria y progresa a cuadros demenciales rápidos y la muerte. Producida por un DNA virus ( polimavirus), que se encuentra con una prevalencia en la población general de un 60% a 80%, es inocuo, pero en condiciones de inmunosupresión inducida por fármacos o patologías como SIDA, se reactiva y destruye progresivamente la oligodendroglia, generando esta grave patología. El diagnóstico se hace por PCR y típicos hallazgos en RMN.
El uso de inmunosupresores como la timoglobulina, mas un anti-inflamatorio potente y perfusión de insulina y heparina peritransplante, junto a la obtensión de islotes de buena calidad biológica, son parte importante de la clave del éxito.
El equipo de la Universidad de Minesota, está logrando periodos de insulino-independencia prolongados, usando como inmunosupresor, timoglobulina y como anti-inflamatorio, anticuerpos anti factor de necrosis tumoral alfa ( el factor de necrosis tumoral alfa - TNF-Alfa-, es una citoquina que estimula la fase aguda de la reacción inflamatoria). Este anticuerpo se comercializa como Etanercept.
Ellos transplantaron 11.000 equivalentes de islotes ( IEQ) por Kg de peso corporal, usando un solo páncreas.
anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral alfa
Una nueva estrategia para lograr transplante de islotes exitosos, consiste en efectuar múltiples transplantes sucesivos, ya que las células beta transplantadas, van muriendo con el tiempo ( U. Minesota y U. Miami ).
De esta forma se conserva una masa de tegido insular vital, suficiente, para sostener en el tiempo la insulino-independencia prolongada.
Para poder saber en que momento hay que efectuar el nuevo transplante ( nuevo aporte de islotes), se ha creado la fórmula de SUITO. El índice de SUITO refleja la masa de islotes funcionantes.
Peptido C basal (valor normal): 1.1 a 5.0 ngr/ ml
Indice de SUITO = (Peptido C basal en ngr/l) x (Glucemia en ayunas en mg/ 100 ml - 63) x 1500
Un índice mayor de 26, se asocia con insulino-independencia.
Lo ideal es mantener un índice de alrededor de 30 y cuando iguala o cae de 26, proceder al retransplante, para que no disminuya la masa de células beta funcionantes ( claro que siempre que se cuente con el donante de páncreas al momento que esto ocurra).
FUTURO
1-XENOINGERTOS:
Debido a que el transplante de islotes es una interesante opción para diabeticos tipo 1 seleccionados, uno de los inconvenientes mas serios a resolver, si se quiere que esta práctica se difunda, es alcanzar una cantidad de donantes adecuada.
Debido a ello, se estan ensayando xenotransplantes con islotes porcinos.
Los islotes porcinos, se encapsulan en microcápsulas ( 600 a 800 micrones) de alginato ( extraída de algas marrones). El alginato no genera reacciones inmunológicas en el ser humano y actúa como una "Membrana Selectiva", la cual posee poros, que permiten el ingreso a la microcápsula de nutrientes, agua, oxígeno, pero que evitan la penetración de anticuerpos y celulas citotóxicas, protegiendo a los islotes contenidas en ella.
Puede usarse un receptáculo, que se coloca en el tegido celular subcutaneo, desde el cual el xenoingerto encapsulado en alginato, produce y libera insulina fisiológicamente.
Este receptáculo puede rellenarse con posteriores ingertos ( para no perder masa celular funcionante) o cambiarse luego de algunos años de funcionamiento.
Hay una empresa en Brasil, NUCEL (Nucleo de Terapia Celular Experimental), que en conjunto con investigadores de la Universidad de San Paulo, estan desarrollando esta tecnología en seres humanos.
islotes encapsulados para transplante
2-Regeneración de Células Beta usando Células Madre:
Kroon y col, demostraron la posibilidad de obtener, a partir de celulas madre embrionarias, células endodérmicas capaces de producir y secretar insulina en respuesta a estímulo glucémico in vivo.
Sin embargo, los experimentos efectuados en ratones, no han podido revertir el estado diabético.
3-Terapia Génica:
Recientemente, se han usado microburbujas, que portan factores de transcripción genética ( Neuro D), que regulan la expresión de un gen, en este caso el de la insulina. Se aplica la llamada "Destrucction Tecnology", esta técnica consiste en llevar dentro de las células, los factores de transcripción y una vez dentro de ellas, la microburbuja se rompe y libera el material genético.
La liberación de Neuro D, dentro de páncreas de ratas diabéticas, ha logrado revertir la enfermedad.
La ventaja mas importante, es que no se necesita usar terapia inmunosupresora, todavía permanece en etapa experimental en animales inferiores.
Lectura sugerida: Matsumoto.S. Diabetes Metab. J. 2011
Shinichi Matsumoto, Baylor Research Institute, Dallas, USA. E-mail:
shinichi41@mac.com
