La diabetes tipo 1 es una enfermedad geneticamente influenciada e inmunologicamente mediada con una prolongada fase asintomatica que pude durar meses o años y que va progresando hasta la destrucción definitiva y total de las celulas beta del páncreas, con insulinodeficiencia absoluta y aparición de la florida sintomatología tipica.
La predisposición a padecer diabetes tipo 1 se hereda en forma multigenética y heterogènea, con baja penetrancia.
Se observa alta concordancia en gemelos monocigotas ( 25 a 50%) y baja en gemelos dicigóticos (6%).
El riesgo empírico de padecer esta condición, esta incrementado en familiares de 1º grado de pacientes con diabetes.
Se puede atribuir un 50% de la predisposición genética a los genes contenidos en el brazo corto del crosmosoma 6, que se encuentran en estrecha proximidad con el complejo mayor de histocompatibilidad, Clase II (Class II HLA).
Tambien contribuyen a la predisposición genes vecinos al gen de la insulina, en el crosmosoma 11 y genes asociados a la activación de celulas T.
Las moléculas Dr y Dq del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, presentan una cadena alfa y una beta, la cual interviene en el procesamiento de antígenos para las células T.
La relación entre diabetes tipo 1 y HLA Clase II es bastante compleja, ya que existe una predisposición fuertemente positiva con HLA Dr3 y HLA Dr4 , mientras que la presencia de HLA Dr2 protege contra el desarrollo de la enfermedad (efecto contrapuesto). Asi mismo el 90% de los sujetos de raza blanca con diabetes tipo 1 son HLA Dr3 y/o Dr4.
Todavia es mas fuerte la predisposición si se considera en conjunto el locus Dq frente al locus Dr, por ejemplo, la predisposición a diabetes tipo 1 en pacientes de raza blanca se asocia con HLA Dr3, DqB1*0201 y con HLA Dr4 DqB1*0302.
Hay alelos protectores como el DqA1*0201 y DqB1*0602 y esta protección seria "dominante" sobre la suceptibilidad.
(La tipificación de HLA puede hacerse en Buenos Aires en la Academia Nacional de Medicina)
Debido a que los genes del HLA Clase II regulan la inmunorespuesta, los alelos de suceptibilidad y protección, podrian estar involucrados en una alteración diferencial en la presentación de antígenos, ello podría iniciar y mantener la tolerancia (HLA Dr2) o favorecer la autoinmunidad (HLA Dr3/Dr4).
Autoanticuerpos y autoantígenos:
La identificación de auto-anticuerpos circulantes contra componentes de las celulas beta, son frecuentes de encontrar al momento del diagnóstico ( 90% de los casos) y mucho antes del diagnóstico (enfermedad pre-clínica), como asi tambien en familiares geneticamente suceptibles de 1º grado (marcadores de riesgo).
Los mas comunes son:
1) ICA: Anticuerpo anticitoplásmico.
2) IAA: Auto anticuerpo anti-insulina.
3) GAD 65: Anticuerpo contra la dexcarboxilasa de ac glutamico.
4) ICA 512 o IA2: Anticuerpo anti-tirosin- fosfatasa.
Estos anticuerpos no son mediadores humorales de la destrucción de la célula beta, sino que la ruptura de la célula atacada expone una serie de antígennos intracelulares al sistema inmunológico, generando la reacción correspondiente (epifenómeno).
Generalmente los anticuerpos ICA 512 decrecen en el 1º año post diagnóstico, mientras que los Anti GAD 65 tienden a persistir hasta 5 años después.
Tambien es frecuente detectar anticuerpos asociados a otras enfermedades autoinmunes, de ellos el mas común es el anticuerpo antimicrosomal tiroideo de la Tiroiditis de Hashimoto.
Disfunción Inmunológica Mediada por Células:
En la autopsia de los pacientes fallecidos al momento del diagnóstico, se descubre el fenómeno de la insulitis, consistente en la infiltración celular mononuclear en los islotes pancreáticos, lo que habla de un mecanismo de agresión por celulas T y B no del todo aclarado.
Finalmente existirían factores ambientales, disparadores,como virus ( rotavirus, coxackie B4, etc) o exposición a leche vacuna en forma precóz en lactantes, sin embargo la evidencia es escasa.
Fuente: Eisembarth G. " Update in Tipe 1 diabetes". JCEM 92: 2403/07. 2007
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