Patogenesis de Diabetes tipo 1

El defecto primario en la Diabetes Mellitus tipo 1, es el descenso progresivo de la producción y secreción de insulina por las celulas beta del páncreas. Este defecto ocasiona hiperglucemia, poliuria, polidipsia, perdida de peso, deshidratación, alteración hidroelectrolítica y cetoasidosis en los pacientes que debutan con la enfermedad.
La capacidad normal de las celulas beta, exceden ampliamente las necesidades metabólicas para el control del metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Por lo cual, la aparición de los sintomas clinicos implica una destrucción superior al 90 % de la masa celular y habla de que hubo un largo período de daño celular meses o años antes de la aparición de los síntomas.
En la mayoria de los pacientes con este tipo de diabetes se detecta un mecanismo de destrucción celular-inmunomediado, sin embargo en algunos tipos de diabetes tipo 1 no se detecta mecanismo inmunológico alguno u otra etiología conocida, estos casos son etiquetados como "idiopáticos".
La insulina normalmente suprime la producción hepática de glucosa, la lipolisis y la proteólisis, ello conlleva el transporte de glucosa al interior de adipocitos y miocitos, estimulando la glucogenosíntesis.
Asi mismo en presencia de adecuada secreción de insulina esta promueve la derivacion de los aminoacidos plasmáticos hacia la síntesis de protéinas (anabolismo protéico).La insulina es la principal hormona anabólica en relación con la ingesta de nutrientes.
En el estado post absortivo, la glucemia plasmatica es mantenida en un rango estrecho entre 80 y 95 mg por 100 mililitros, por el interjuego entre la liberación hepática de glucosa y la utilización periférica de la misma.
La concentracion basal de insulina en plasma mantiene una frecuencia de liberacion de glucosa por el higado de 2 miligramos por Kg por minuto, lo cual es de critica importancia para proveer el sustrato necesario para el normal funcionamiento del cerebro (que casi se alimenta exclusivamente de glucosa).
En el ayuno prolongado, la insulinemia decrese, disminuye la captación hepatica de glucosa y se activa la glugenolisis, a fin de mantener los valores glucémicos en rango aceptable. Favoreciendo la lipólisis con la liberación de acidos grasos libres y la consiguiente cetogénesis hepática (acetona, acido beta-hidroxibutirico y aceto-acetato) que ofrece sustratos alternativos al resto de los tegidos.
La ingesta de alimentos, sucita el proceso inverso, aumentando la secreción de insulina, (aproximadamente el 50% de la insulina liberada es captada por el hígado) aumentando la captacion hepática de glucosa, estimulando la derivacion de los acidos grasos libres a la síntesis de triglicéridos , inhibiendo la cetogénesis hepatica, estimulando la glucogenosíntesis muscular.
Este mecanismo por el cual minimas variaciones de la glucosa en plasma ponen marcha adelante o reversa, es extremadamente sutil y afectada por gran variedad de moduladores hormonales como glucagon, que se eleva al caer la concentración de insulina.
La amilina es tambien una hormona glucoreguladora co-secretada por la celula beta junto con la insulina, y que contribuye a mantener los valores de glucemia post-prandial dentro del rango normal. Disminuye el vaciamiento gástrico, suprime la secreción post-prandial de glucagón, y reduce el ingreso de glucosa intestinal.
La diabetes tipo 1 es tambien un estado de déficit absoluto de amilina !!.
En algunos  pacientes HLA marcados (Dr3-Dr4) y por lo tanto susceptibles, se inicia una destrucción de celulas beta inmunomediada por células, que genera aparición de anticuerpos contra componentes de celulas beta ( esto es un epifenómeno que se utilza como marcador y en estrategias de prevención, pero los anticuerpos no son los responsables del daño directo celular) . Entre los mas frecuentes se encuentran los anticuerpos anti-citoplasma ICA s ; anticuerpos anti-insulina (IAA); anticuerpos contra la acido glutamico decarboxilasa (GAD 65) y contra la tirosin fosfatasa ( ICA 512 o IA-2).
Estos anticuerpos suelen ser positivos al diagnostico de la enfermedad y antes del mismo en la etapa preclinica, como asi tambien en familiares directos susceptibles.
De manera que dosar anticuerpos en familiares directos HLA relacionados, susceptibles y si ademas podemos detectar el empeoramiento del primer pico de secreción de insulina, es ALTAMENTE predictivo.
Luego del diagnostico los titulos de anticuerpos van decayendo, aun que pueden llegar a detectarse hasta 5 años despues del debut de la enfermedad.
El deficit de insulina generado, va llevando a la hiperglucemia progresiva, con incapacidad de ser utilizada por hígado y tejidos perifèricos (Glucotoxicidad) , lipolisis con liberacion de acidos grasos libres, cetogenesis (haliento cetónico, ya que la acetona es volatil) progresiva, catabolismo protéico, perdia de peso.
Cuando el umbral renal de la glucosa es superado (180mg por 100 ml), se inicia la poliuria osmótica con deshidratación, se estimula la sed (polidipsia), hay pérdida calórica por orina (glucosuria), perdida de potasio y magnesio extra e intra celular.
Esta situación es interpretada como "stress" por el organismo, por lo que se produce la liberación de hormonas contrainsulares (adrenalina, glucagon, hormona de crecimiento, cortisol, etc), lo cual contribuye a empeorar el deterioro metabólico. En este contexto un stress sobreagregado, como un cuadro infeccioso tambien es altamente deletereo y a veces mortal.
La cetosis y la paralisis intestinal (hipokalemia), sulen generar vómitos, lo cual impide la incorporación de liquidos, en este momento ya aparece el fallo renal con empeoramiento de la acidosis pre-existente.
Si estas alteraciones continuan, se llega a la deprecion de la conciencia (coma cetoacidotico), a arritmias graves, que pueden terminar con la vida del paciente. De hecho un pequeño número de pacientes (5%)debutran en estas condiciones.
Si la terapia insulinica externa se inicia rapidamente, junto con la reposicion de fluidos y electrolitos en forma adecuada, el cuadro remite, lograndose la estabilidad metabolica, incluso en los primeros meses del tratamiento puede experimentarse una fase de remisión (luna de miel), ya que el poder insulinotrófico de la insulina administrada preserva por un tiempo corto la vida de las escasas celulas beta remanentes, disminuyendo temporariamente el requerimiento exógeno de insulina.

                 Fuente: "Medical Management of Type 1 Diabetes" 2010. Francine Kaufman.M.D.
                             Head of Center for Endocrinology, Diabetes and Metabolism at Children´s
                             Hospital, Los Angeles, Cal, USA